CONICET | Buscador de Institutos y Recursos Humanos

Trabajos recientes han demostrado que Rac1 media la señalización estructural y la plasticidad de comportamiento en respuesta a la exposición a cocaína y sugieren la importancia de la actividad de las RhoGTPasas en los modelos de adicción a drogas de abuso. En nuestro laboratorio demostramos que la modulación de la actividad de cofilina, una proteína reguladora de la dinámica del citoesqueleto de actina, es clave en las neuroadaptaciones estructurales y funcionales desencadenadas por la exposición a estrés crónico, que contribuyen al aumento de la vulnerabilidad al consumo de cocaína inducida por estrés. La actividad de cofi-lina está principalmente regulada por los cambios en la vía de señalización que involucran a la RhoGTPasa Rac1. En este proyec-to proponemos que el estrés crónico, a través de la disminución de la actividad de Rac1, incrementa la actividad de cofilina en las espinas dendríticas del Núcleo Accumbens (NA) core y este mecanismo molecular es el responsable de la expansión de las espi-nas dendríticas. Así, en este trabajo evaluaremos cómo los cambios en la vía de señalización de Rac1, inducidos por estrés, inci-den en la sensibilización a cocaína y en la adquisición de la conducta de autoadministración (AA) de cocaína. Específicamente nos proponemos caracterizar la actividad de la proteína Rac1 en NA generando un biosensor de actividad de Rac1 basado en la transferencia de energía por resonancia (FRET) luego del estrés crónico durante la expresión de sensibilización a cocaína. Esta tecnología nos permitirá establecer la dinámica espacio-temporal en la actividad de patrones de activación de Rac1 durante la expresión de la sensibilización a cocaína inducida por estrés. Asimismo, utilizando lentivirus que expresan la mutante constitu-tiva activa de Rac1, Rac1 CA o la mutante dominante negativa, Rac1 DN, caracterizaremos la modulación de los cambios plásti-cos de la postsinapsis glutamatérgica y las modificaciones estructurales de las espinas dendríticas del NA que median la vulnera-bilidad al consumo de cocaína inducido por estrés crónico. Ratas machos serán sometidos a estrés por inmovilización de 2 h durante siete días y el grupo control será mantenido en sus cajas. Luego del estrés todos los animales serán sometidos a cirugía para realizar las inyecciones intracerebrales con los lentivirus de Rac1 y tres semanas después del estrés se les administrará una inyección de cocaína para evaluar el desarrollo de sensibilización locomotora en cajas de actividad automatizadas. Nuestros resul-tados revelan que la expresión de la mutante constitutiva activa de Rac1 en NA core previene la expresión de la sensibilización conductual a cocaína inducida por la exposición a estrés y demuestran que el estrés crónico regula negativamente la actividad de la RhoGTPasa Rac1 y determina las modificaciones plásticas y estructurales, que subyacen a la influencia facilitadora de cocaína luego de la exposición a estrés crónico.