Estudios QSAR Para Peróxidos Antimaláricos

DUCHOWICZ, P. R.; CASTRO, E. A.

Valle Hermoso, Cordoba

Congreso; 4to Encuentro Nacional de Investigadores Relacionados con Sustancias Peroxídicas; 2006

La Malaria, una enfermedad infecciosa endémica en muchas partes del mundo localizada principalmente en regiones cálidas y pantanosas, constituye hoy día una causa principal de mortalidad. Tradicionalmente solía utilizarse el compuesto Quinina para su tratamiento, pero debido a que la especie más peligrosa del parásito P. falciparum ofrece un amplio perfil de resistencia frente a una droga en forma de clones, la quimioterapia actual reside en productos naturales de estructura no convencional como Artemisinin, y Yingzhaosu. Todo esto ha dado lugar a la preparación de una gran variedad de peróxidos sintéticos potentes y que a su vez posean propiedades fisicoquímicas adecuadas durante su absorción y biodisponibilidad, tales como 1,2-dioxanos, 1,2,4 trioxanos, 1,2,4,5 tetraoxanos, o 1,2,4 trioxolanos. A pesar de que hasta el momento no se haya elucidado el modo de acción de Artemisinin y sus derivados, se ha demostrado que el enlace peroxídico es esencial para la actividad antimalárica de estos compuestos. Las diferentes formulaciones de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) proponen modelos matemáticos capaces de cuantificar y describir una hipotética relación entre la estructura molecular y la actividad antimalárica, y representa una de las técnicas computacionales más eficientes para el diseño de nuevas sustancias. Para ello, se emplean los denominados descriptores moleculares para caracterizar la estructura/subestructura molecular. Estos representan variables numéricas tales como propiedades físico-químicas experimentales o cantidades teóricas derivadas, por ejemplo, de la Teoría de Grafos Química o la Mecánica Cuántica. En el presente estudio se establecen relaciones QSAR entre la actividad antimalárica medida in vitro y la estructura molecular para 3 familias homólogas diferentes de compuestos peroxídicos. La propiedad experimental queda expresada como log(IC50), la concentración de la droga (en unidades adecuadas) capaz de inhibir el 50% de síntesis y reducción de Hidrofolato en la especie parásita. A su vez, se analizan varios clones de P. falciparum: K1, NF54, D6, W2. La búsqueda de los mejores descriptores estructurales de la actividad antimalárica se hace a partir de miles de ellos y con el “Método del Reemplazo”, una técnica basada en regresiones lineales que ha demostrado generar resultados comparables a los ampliamente conocidos Algoritmos Genéticos. La literatura registra pocos estudios QSAR del tipo propuesto.