Predicciones QSAR de la Actividad Antifungal Para Compuestos Heterocíclicos

DUCHOWICZ, P. R.; VITALE, M. G.; CASTRO, E. A.

San Luis

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Química Dr. Ángel del Carmen Devia; 2006

Introducción   Los hongos son microbios altamente resistentes a la acción de diverso tipo de drogas que poseen actividad antifungal, y por ende resultan responsables de múltiples enfermedades infecciosas. Si bien se han propuesto varias clases de compuestos para combatir estos microorganismos, no se ha logrado evitar que en los últimos años el número de infecciones se haya visto incrementado drásticamente con el número de especies de hongos surgentes, y además constituyen una de las causas principales de la  morbidez y mortalidad en pacientes hospitalizados1. La razón de ello pueda deberse a que las nuevas moléculas sintetizadas resultan ser relativamente tóxicas2 o no presentan potencia, protección, o farmacocinética adecuadas, entre otras propiedades deseadas. Entre los hongos más comunes, las especies Candida3 son capaces de ocasionar un amplio rango de enfermedades, que van desde infecciones muco-cutáneas hasta procesos invasivos que pueden afectar cualesquiera de los órganos4.   Las diversas formulaciones de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) proponen modelos matemáticos capaces de cuantificar y describir una hipotética relación entre la estructura molecular y la actividad antifungal de una droga, y representa una de las técnicas computacionales más eficientes para el diseño de nuevas sustancias5:   p = función (d)                                            (1)   donde la respuesta p representa la actividad antifungal determinada experimentalmente, mientras que d denota un conjunto de descriptores moleculares que caracterizan la estructura/subestructura molecular. Los descriptores habitualmente representan variables numéricas que pueden ser propiedades físico-químicas determinadas experimentalmente o cantidades teóricas derivadas, por ejemplo, de la Teoría de Grafos Química o la Mecánica Cuántica6,7.   Varios estudios QSAR se llevaron a cabo en los últimos años sobre compuestos antifungales. Puede destacarse el trabajo de Yalcin y col.8, que correlacionaron parámetros indicadores y propiedades fisicoquímicas con la inhibición de la especie Candida albicans en derivados heterocíclicos. García-Domenech y col. emplearon el formalismo de Topología Molecular en un conjunto de carbazoles sustituidos, furanos y bencimidazoles9. Hasegawa y col. aplicaron Redes Neuronales sobre un conjunto pequeño de azoxi-derivados, a través de parámetros fisicoquímicos10.   El presente estudio trata la inhibición de la especie Candida albicans por 96 compuestos orgánicos que poseen heterociclos en sus estructuras, de tipo 2,5 bencimidazoles disustituídos, benzotiazoles 2-sustituídos, y oxazolo(4,5-b) piridinas 2-sustituídas. La actividad antifungal se determina in vitro y se expresa como log(1/C), donde C representa la concentración molar inhibitoria mínima. Se emplea el método estadístico de Análisis de Regresión Lineal Multivariable (MLR) para establecer diferentes relaciones QSAR.    Metodología A partir del programa Dragon11 se calculan 1215 descriptores teóricos de diferente tipo, pudiéndose clasificar como pertenecientes a las siguientes familias de variables: constitucionales, topológicos, cuenta de caminos moleculares, autocorrelaciones bidimensionales, geométricos, de carga, funcionales, de tipo Randic, funciones de distribución radial, etc. Los descriptores dependientes de la geometría tridimensional se los obtiene luego de optimizar las estructuras con el método semiempírico PM3, disponible del programa Hyperchem12. El gradiente de convergencia empleado es 0.01 kcal.Å-1.   Es bien sabido el hecho de que cada uno de estos descriptores moleculares son capaces de contribuir en cierto grado para explicar la propiedad estudiada. Sin embargo, la selección de un conjunto reducido con los descriptores que sean más representativos de la propiedad estudiada para establecer el modelo, y que minimice su desviación estándar (S), no es una tarea trivial. Un cálculo exacto implica realizar el siguiente número de regresiones lineales: D! / [(D-d)!d!], donde D es el número total de descriptores disponibles y d es el número de variables presentes en la ecuación, es decir, tratar con todas las combinaciones posibles entre los descriptores en el modelo lineal. Existe una jungla de métodos aproximados reportados en la literatura que permiten buscar el modelo óptimo de regresión. En el presente análisis se ha recurrido al Método del Reemplazo (RM)13-15, una técnica eficiente propuesta en nuestro grupo y que requiere un número mucho menor de cálculos a realizarse, demostrando compararse con los ampliamente reconocidos Algoritmos Genéticos16. En breve, la esencia del método del Reemplazo consiste en minimizar el parámetro S del modelo tomando en consideración la desviación estándar relativa en cada coeficiente de regresión del modelo de d variables. Este es el trayecto de optimización que considera el algoritmo. Las variables que presenten mayores desviaciones relativas en sus contribuciones son reemplazadas continuamente por etapas por otras del conjunto total D, de manera que mejoren sucesivamente la calidad de la ecuación lineal.   Con la idea de establecer el poder predictivo de las relaciones encontradas, se practica una validación externa del modelo óptimo. Para ello, se particiona el conjunto molecular de 96 derivados heterocíclicos en dos subconjuntos, 80 moléculas para calibrar el modelo y buscar los mejores descriptores con RM, y las restantes 16 moléculas con estructuras análogas para su aplicación y análisis de performance predictiva.   Resultados El método RM encuentra diferentes modelos óptimos que relacionan la actividad antifungal con las estructuras de las 80 moléculas orgánicas. Para el caso de 5 descriptores moleculares elegidos entre las 1215 variables, se tiene el siguiente ejemplo:   log(1/C[M]) = 4.184 + 0.197 ATS1m - 0.119 ATS2m - 1.476 Mor25v +   0.519 E1m - 1.301 MATS1p                                                                       (2) N=80 R=0.7976 S=0.137 F=25.875 N=16 Rval=0.7084 Sval=0.176   donde se aprecia que son necesarias diferentes definiciones de familias de descriptores teóricos para predecir apropiadamente los valores de las actividades log(1/C): descriptores topológicos, geométricos, y electrónicos. El coeficiente de correlación de mediana calidad sugiere el carácter no-lineal de los datos estudiados, mientras que los parámetros de validación externa (val) indican que el modelo QSAR se desempeña predictivamente sobre los 16 compuestos no tenidos en cuenta durante el ajuste.   Conclusiones A pesar de que las actividades biológicas son complejas por naturaleza, los modelos óptimos propuestos se comparan con otros de la literatura que fueron obtenidos vía técnicas de cálculo mucho más elaboradas a la empleada aquí con el método RM, tales como los Algoritmos Genéticos y las Redes Neuronales Artificiales17, por lo que las relaciones halladas demuestran ser satisfactorias.   Referencias (1)       Georgopapadakou, N. H. Curr. Opin. Microbiol. 1998, 1, 547. (2)       Meyers, F. H., Jawetz, E., Godfien, A. Review of Medical Pharmacology; Lange Medical Pub.: California, 1976. (3)       St-Georgiev, V. Curr. Drug Targets 2000, 1, 261. (4)       Rex, J. H., Walsh, T. J., Sobel, J. D., Filler, S. G., Pappas, P. G., Dismukes, W. E., Edwards, J. E. Clin. Infect. Dis. 2000, 30, 662. (5)       Hasch, C., Leo, A. Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology; American Chemical Society: Washington, D. C., 1995. (6)       Trinajstic, N. Chemical Graph Theory; CRC Press: Boca Raton, FL, 1992. (7)       Katritzky, A. R., Lobanov, V. S., Karelson, M. Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 279. (8)       Yalcin, I., Oren, I., Temiz, O. Sener, E. A. Acta Biochim. Pol. 2000, 47, 481. (9)       García-Domenech, R., Ríos-Santamarina, I., Catalá, A., Calabuig, C., del Castillo, L., Gálvez, J. J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 2003, 624, 97. (10)     Hasegawa, K., Deushi, T., Yaegashi, O., Miyashita, Y., Sasaki, S. Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 569. (11)     DRAGON 5.0 (Evaluación), disponible de <http://www.disat.unimib.it/chm>. (12)     HYPERCHEM (Hypercube), disponible de <http://www.hyper.com>. (13)     Duchowicz, P. R., Castro, E. A., Fernández, F. M., González, M. P. Chem. Phys. Lett. 2005, 412, 376. (14)     Duchowicz, P. R., Castro, E. A., Fernández, F. M. MATCH Commun. Math. Comput. Chem. 2006, 55, 179. (15)     Helguera, A. M., Duchowicz, P. R., Pérez, M. A. C., Castro, E. A., Cordeiro, M. N. D. S., González, M. P. Chemometr. Intell. Lab. 2006, 81, 180. (16)     So, S. S., Karplus, M. J. Med. Chem. 1996, 39, 1521. (17)     Caballero, J., Fernández, M. J. Mol. Model. 2006, 12, 168.