Estudio QSPR de Puntos de Ebullición Para Moléculas Pequeñas CHwFxClyBrz

DUCHOWICZ, P. R.; FRANCA, C.; CASTRO, E. A.; PIS DIEZ, R.

San Luis

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Química Dr. Ángel del Carmen Devia; 2006

Introducción La determinación experimental del punto de ebullición (P.E.) de una sustancia representa una de las mayores propiedades fisicoquímicas que se utiliza para identificarla y caracterizarla. El punto de ebullición normal de un compuesto (medido a 1 atm) está determinado por las interacciones intermoleculares en el líquido y por la diferencia en la función de partición molecular interna en la fase gaseosa y en el líquido a la temperatura de ebullición. Luego, P.E. se relaciona indirectamente con la estructura molecular de las moléculas interactuantes, y no es sorprendente que se hayan desarrollado numerosos métodos para calcularlo a partir de la estructura1.   Más allá de resultar un indicador del estado físico (líquido o gas) de una sustancia, esta propiedad también provee una indicación de su volatilidad. Además, resulta ser a menudo la primer propiedad medida para una nueva molécula y uno de los pocos parámetros que se conocen para compuestos volátiles. Los P.E. resultan sencillos de determinar, pero cuando una sustancia no está disponible ya sea porque es desconocida o peligrosa de manipular, entonces se requiere de algún procedimiento alternativo para su estimación.   Las diversas formulaciones de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Propiedad (QSPR) proponen modelos matemáticos capaces de cuantificar y describir una hipotética relación entre la estructura molecular y los puntos de ebullición de sustancias, representando una de las técnicas computacionales más eficientes para el diseño de nuevas sustancias2:   p = función (d)   donde la respuesta p representa el punto de ebullición determinado experimentalmente, mientras que d denota un conjunto de descriptores moleculares que caracterizan la estructura/subestructura molecular. Los descriptores habitualmente representan variables numéricas que pueden ser propiedades físico-químicas determinadas experimentalmente o cantidades teóricas derivadas, por ejemplo, de la Teoría de Grafos Química o la Mecánica Cuántica3,4   En el presente estudio se predicen por medio de la Teoría QSPR los puntos de ebullición de 30 moléculas pequeñas, tratándose de compuestos halogenados derivados del metano de fórmula CHwFxClyBrz. Este tipo de moléculas de similar estructura eliminan complicaciones adicionales vinculadas a su forma5. Para ello, se recurre al método estadístico de Análisis de Regresión Lineal Multivariable (MLR) para establecer las relaciones QSPR.   Metodología Se calculan 707 descriptores teóricos de diferente tipo mediante el programa Dragon6, pudiéndose clasificar como pertenecientes a las siguientes familias de variables: constitucionales, topológicos, cuenta de caminos moleculares, autocorrelaciones bidimensionales, geométricos, de carga, funcionales, de tipo Randic, funciones de distribución radial, etc. Los descriptores dependientes de la geometría tridimensional se los obtiene luego de optimizar las estructuras con el método semiempírico AM1, disponible del programa Hyperchem7. El gradiente de convergencia empleado es 0.01 kcal.Å-1.   Es bien sabido el hecho de que cada uno de estos descriptores moleculares son capaces de contribuir en cierto grado para explicar la propiedad estudiada. Sin embargo, la selección de un conjunto reducido con los descriptores que sean más representativos de la propiedad estudiada para establecer el modelo, y que minimice su desviación estándar (S), no es una tarea trivial. Un cálculo exacto implica realizar el siguiente número de regresiones lineales: D! / [(D-d)!d!], donde D es el número total de descriptores disponibles y d es el número de variables presentes en la ecuación, es decir, tratar con todas las combinaciones posibles entre los descriptores en el modelo lineal. Existe una jungla de métodos aproximados reportados en la literatura que permiten buscar el modelo óptimo de regresión. En el presente análisis se ha recurrido al Método del Reemplazo (RM)8-10, una técnica eficiente propuesta en nuestro grupo y que requiere un número mucho menor de cálculos a realizarse, demostrando compararse con los ampliamente reconocidos Algoritmos Genéticos11. En breve, la esencia del método del Reemplazo consiste en minimizar el parámetro S del modelo tomando en consideración la desviación estándar relativa en cada coeficiente de regresión del modelo de d variables. Este es el trayecto de optimización que considera el algoritmo. Las variables que presenten mayores desviaciones relativas en sus contribuciones son reemplazadas continuamente por etapas por otras del conjunto total D, de manera que mejoren sucesivamente la calidad de la ecuación lineal.   Con la idea de establecer el poder predictivo de las relaciones encontradas, y demostrar así que no representen solamente un ajuste de los datos modelados, se practica una validación cruzada del modelo óptimo con la técnica “dejar-uno-afuera” (loo).   Resultados El método RM encuentra diferentes modelos óptimos que relacionan los P.E. con las estructuras de los 30 derivados del metano. Para el caso de 4 descriptores moleculares elegidos entre las 707 variables, se tiene:   P.E. [ºC] = -273.640 + 74.103 TI2 - 139.758 R2u+ + 389.674 Mv - 24.405 GGI1           (1) N=30, R=0.9997, S=2.113 ºC                                                                                     Rloo=0.9995, Sloo=2.672 ºC   donde se aprecia que es necesario tomar en consideración diferentes aspectos de la estructura molecular, a través de diferentes definiciones de familias de descriptores teóricos (topológicos, electrónicos, geométricos), con el fin de predecir bien los valores de P.E. El coeficiente de correlación de buena calidad revela que las moléculas poseen formas similares y resultan por lo tanto análogas estructuralmente. Los parámetros de validación cruzada indican que el modelo QSPR se desempeña predictivamente si se predice una molécula sólo a partir de establecer el modelo con las restantes (sin tener en cuenta su correspondiente dato experimental).   Conclusiones Se analizan alrededor de 707 definiciones de descriptores teóricos por medio de la técnica RM para establecer un modelo que permita predecir puntos de ebullición de compuestos halogenados del metano, sólo en base del conocimiento de la estructura molecular. El modelo óptimo encontrado demuestra presentar poder predictivo satisfactorio sobre moléculas estructuralmente relacionadas y que no fueron tenidas en cuenta durante el ajuste.   Referencias (1)       Rechsteiner, C. E., Lyman, W. J., Reehl, W. F., Rosenblatt, D. H., Ed.; McGraw-Hill: New York, 1982. (2)       Hasch, C., Leo, A. Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology; American Chemical Society: Washington, D. C., 1995. (3)       Trinajstic, N. Chemical Graph Theory; CRC Press: Boca Raton, FL, 1992. (4)       Katritzky, A. R., Lobanov, V. S., Karelson, M. Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 279. (5)       Laing, M. J. Chem. Educ. 2001, 78, 1544. (6)       DRAGON 5.0 (Evaluación), disponible de <http://www.disat.unimib.it/chm>. (7)       HYPERCHEM (Hypercube), disponible de <http://www.hyper.com>. (8)       Duchowicz, P. R., Castro, E. A., Fernández, F. M., González, M. P. Chem. Phys. Lett. 2005, 412, 376. (9)       Duchowicz, P. R., Castro, E. A., Fernández, F. M. MATCH Commun. Math. Comput. Chem. 2006, 55, 179. (10)     Helguera, A. M., Duchowicz, P. R., Pérez, M. A. C., Castro, E. A., Cordeiro, M. N. D. S., González, M. P. Chemometr. Intell. Lab. 2006, 81, 180.(11)      So, S. S., Karplus, M. J. Med. Chem. 1996, 39, 1521.