Aplicaciones QSPR Sobre Calores de Combustión de Ácidos Orgánicos

DUCHOWICZ, P. R.; GARRO, J. C. M.; ANDRADA, M. F.; CASTRO, E. A.; FERNANDEZ, F. M.

San Luis

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Química Dr. Ángel del Carmen Devia; 2006

Introducción La determinación experimental del calor de combustión estándar de una sustancia, expresado como ΔHcº[kJ.mol-1 o cal.gr-1], encuentra múltiples e interesantes aplicaciones. Por ejemplo, puede emplearse como criterio de selección de combustibles para calentamiento, generación de energía, o propulsión, dado que el combustible capaz de producir una mayor cantidad de calor a costo prefijado será más económico. Además, los valores numéricos de ΔHcº suelen utilizarse para comparar las estabilidades relativas de compuestos químicos diferentes: si se queman iguales cantidades de dos hidrocarburos isoméricos distintos para producir iguales cantidades de productos (dióxido de carbono y agua), luego el que libere más energía resultará menos estable dado que será el más energético en su estado inicial. El diseño eficiente de una reacción de combustión es esencial a la hora de reducir contaminantes atmosféricos tales como dióxido o monóxido de carbono. En el campo de la investigación bioquímica, los trabajos pioneros de Lavoisier en 17841-3 establecieron una conexión entre ΔHcº y diferentes procesos fisiológicos en humanos, tales como respiración, perspiración y metabolismo, ya que el calor de combustión medido para una determinada reacción química coincide con el cambio entálpico para la reacción de esa sustancia con oxígeno bajo las mismas condiciones experimentales. Por tanto, este tipo de medida termoquímica permite expresar el contenido energético en nutrientes de una dieta o el cambio entálpico requerido para el metabolismo de alimentos, tales como azúcares y grasas. Existen varias aproximaciones empíricas que permiten obtener calores de combustión basadas en el conocimiento de la estructura molecular del material. Una forma clásica de hacerlo es recurrir a la Ley de Hess, combinando otros calores de reacción con el fin de obtener el calor de combustión de manera indirecta. Otras metodologías se basan en determinar el consumo de oxígeno4,5, que se fundamenta en el hecho que un amplio rango de compuestos orgánicos poseen aproximadamente el mismo calor para combustión completa por gramo de oxígeno diatómico consumido, igual a 13.1 ± 0.7 kJ.g-1 O2. Desde una perspectiva teórica, la primera estimación de valores de ΔHc para compuestos orgánicos se consiguió en 1929 a través de la ecuación de Kharash, que considera la cuenta de enlaces reducidos (tales como C-C, C-H, C-N, y N-H) para predecir el contenido energético en metabolitos6. Esta ecuación tuvo que modificarse a lo largo del tiempo para el caso especial de compuestos que contienen una gran variedad de grupos funcionales7, conduciendo a la siguiente relación: ΔHc [kJ.mol-1 ] = 200 π + 280 h +220 k + 105 l + 60 m + C n – 20 p      (1) donde π representa el número de enlaces π en compuestos aromáticos, h es el número de dobles enlaces no-aromáticos (C-C y C-N), k es el número de enlaces sencillos C–C, C–H, l es el número de enlaces C–N y N–H, m representa la cuenta de grupos carbonilos, n indica a los grupos hidroxi, nitro, y cloro, y p es el número de grupos carboxilos. Se considera que en halógenos la contribución numérica C para n es 40 cuando el sustituyente halógeno es Cl, 100 cuando es Br y 150 cuando se trata de I. Por medio de la ecuación (1), es posible predecir calores de combustión de más de 100 compuestos orgánicos con una desviación promedio respecto de los valores observados inferior a 0.4%. Sin embargo, en algunas circunstancias los valores predichos no pueden compararse con los resultados experimentales ya que aparecen serias desviaciones. Una alternativa para modelar los calores de combustión de sustancias es a través de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Propiedad (QSPR). En la Teoría QSPR, se proponen modelos matemáticos capaces de cuantificar y describir una hipotética relación entre la estructura molecular y el calor de combustión de sustancias: p = función (d)                                            (2) donde la respuesta p representa el calor de combustión medido experimentalmente para las sustancias, mientras que d denota un conjunto de descriptores moleculares que caracterizan la estructura/subestructura molecular. Los descriptores habitualmente representan variables numéricas que pueden ser propiedades físico-químicas determinadas experimentalmente o cantidades teóricas derivadas, por ejemplo, de la Teoría de Grafos Química o la Mecánica Cuántica8,9. En el presente estudio se compara la capacidad predictiva de la ecuación de Kharash con los mejores modelos encontrados en QSPR. Para este fin, se emplea un conjunto homogéneo de 52 ácidos orgánicos carboxílicos de diferente tamaño que incluye ácidos grasos y aromáticos. Metodología Se calculan 1202 descriptores teóricos de diferente tipo mediante el programa Dragon10, pudiéndose clasificar como pertenecientes a las siguientes familias de variables: constitucionales, topológicos, cuenta de caminos moleculares, autocorrelaciones bidimensionales, geométricos, de carga, funcionales, de tipo Randic, funciones de distribución radial, etc. Los descriptores dependientes de la geometría tridimensional se los obtiene luego de optimizar las estructuras con el método semiempírico AM1, disponible del programa Hyperchem11. El gradiente de convergencia empleado es 0.01 kcal.Å-1. Es bien sabido el hecho de que cada uno de estos descriptores moleculares son capaces de contribuir en cierto grado para explicar la propiedad estudiada. Sin embargo, la selección de un conjunto reducido con los descriptores que sean más representativos de la propiedad estudiada para establecer el modelo, y que minimice su desviación estándar (S), no es una tarea trivial. Un cálculo exacto implica realizar el siguiente número de regresiones lineales: D! / [(D-d)!d!], donde D es el número total de descriptores disponibles y d es el número de variables presentes en la ecuación, es decir, tratar con todas las combinaciones posibles entre los descriptores en el modelo lineal. Existe una jungla de métodos aproximados reportados en la literatura que permiten buscar el modelo óptimo de regresión. En el presente análisis se ha recurrido al Método del Reemplazo (RM)12-14, una técnica eficiente propuesta en nuestro grupo y que requiere un número mucho menor de cálculos a realizarse, demostrando compararse con los ampliamente reconocidos Algoritmos Genéticos15. En breve, la esencia del método del Reemplazo consiste en minimizar el parámetro S del modelo tomando en consideración la desviación estándar relativa en cada coeficiente de regresión del modelo de d variables. Este es el trayecto de optimización que considera el algoritmo. Las variables que presenten mayores desviaciones relativas en sus contribuciones son reemplazadas continuamente por etapas por otras del conjunto total D, de manera que mejoren sucesivamente la calidad de la ecuación lineal. Resultados El método RM provee de diferentes modelos óptimos que relacionan los calores de combustión con las estructuras de los 52 ácidos orgánicos. El mejor modelo encontrado, en términos de su poder predictivo y del menor número de descriptores involucrados en la ecuación, es: ΔHc [cal.gr-1 ] = –1.545·104 – 30.336 T(O..O) – 518.984 RDF120e +    7343.26 RDF155u + 2494.420 Ms – 2942.770 SEigZ                            (3)                        + 6.538·104 GGI10 – 5.751·104 GGI9             N=52, R=0.9957, S=239.852 cal.gr-1, F=723.936 Rloo=0.9920, Sloo=300.520 cal.gr-1 donde se aprecia que son necesarias diferentes definiciones de familias de descriptores teóricos para predecir los valores de ΔHc en la mejor manera posible. Los parámetros de validación cruzada “dejar-uno-afuera” (loo) sugieren que este modelo funcionaría predictivamente sobre otros ácidos orgánicos que no fueron tenidos en cuenta durante el ajuste de la Ec. (3). Inclusive, varios de los ácidos que no pueden describirse de manera satisfactoria con el modelo Kharash, tales como los ácidos cáprico y cianoacético, son mejor predichos con este modelo, puesto que la desviación (diferencia entre propiedad experimental y predicha por el modelo) más larga resulta ser de 473.44 cal.gr-1 (ácido undecílico). A pesar de ello, la descripción global del resto de las moléculas con la Ec. (3) tiende a ser peor que la entregada por la ecuación de Kharash. Conclusiones Se analizó un enorme número de descriptores moleculares para proponer modelos QSPR de buena calidad. Sin embargo, los resultados conseguidos no representan una mejora cuando se los compara con los obtenidos por medio de la ecuación Kharash, aunque en algunos casos este modelo produce serias anomalías en las predicciones. La complejidad numérica de los datos modelados sugiere el empleo de metodologías alternativas para mejorar las predicciones, tales como Redes Neuronales Artificiales o la Teoría de Órden Parcial. Este tipo de investigaciones se están continuando en nuestros laboratorios para ser publicados en poco tiempo. Referencias (1)       Lavoisier, A. N. Oeuvres 1790, 2, 691. (2)       Lavoisier, A. N. Oeuvres 1790, 2, 709. (3)       Lavoisier, A. N. Oeuvres 1792, 6, 34. (4)       Thornton, W. Philosophical Magazine and Journal of Science 1917, 33, 196. (5)       Bensen, S. W. In Thermochemical Kinetics; John Wiley: New York, 1968. (6)       Kharash, M. Bureau Standards J. Res. 1929, 2, 359. (7)       Banfalvi, G. Biochemical Education 1999, 27, 79. (8)       Katritzky, A. R., Lobanov, V. S., Karelson, M. Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 279. (9)       Trinajstic, N. Chemical Graph Theory; CRC Press: Boca Raton, FL, 1992. (10)     DRAGON 5.0 (Evaluación), disponible de <http://www.disat.unimib.it/chm>. (11)     HYPERCHEM (Hypercube), disponible de <http://www.hyper.com>:. (12)     Duchowicz, P. R., Castro, E. A., Fernández, F. M., González, M. P. Chem. Phys. Lett. 2005, 412, 376. (13)     Duchowicz, P. R., Castro, E. A., Fernández, F. M. MATCH Commun. Math. Comput. Chem. 2006, 55, 179. (14)     Helguera, A. M., Duchowicz, P. R., Pérez, M. A. C., Castro, E. A., Cordeiro, M. N. D. S., González, M. P. Chemometr. Intell. Lab. 2006, 81, 180. (15)      So, S. S., Karplus, M. J. Med. Chem. 1996, 39, 1521.