Predicción de Permeabilidad Intestinal de Fármacos Mediante Métodos QSPR Lineales y No-Lineales

A. TALEVI; M. GOODARZI; E. V. ORTIZ; P. R. DUCHOWICZ; C. L. BELLERA; G. PESCE; E. A. CASTRO; L. BRUNO-BLANCH

Workshop; 4to. Workshop Argentino de Química Medicinal; 2010

Antiguamente, el paradigma de desarrollo de nuevos fármacos se focalizaba en la optimización de un compuesto cabeza de serie con el objetivo de obtener derivados con mayor potencia y/o selectividad. Algunos aspectos de la seguridad del nuevo fármaco o de sus propiedades ADME no eran estudiados sino hasta muy avanzado el proceso de desarrollo; como consecuencia de este esquema, uno de cada diez candidatos a nuevo fármaco no alcanzaba el mercado farmacéutico debido a problemas de toxicidad o a su incapacidad para alcanzar concentraciones efectivas en el sitio de acción. Por otro lado, las nuevas tecnologías de combinatoria química y screening de alta performance tienden a producir cabezas de serie sin tener en cuenta las propiedades ADMEs. El paradigma moderno de desarrollo de nuevos fármacos, en cambio, puede sintetizarse con el lema “fallar temprano es fallar barato”, y se implementa incluyendo en las fases tempranas del desarrollo filtros ADME/Tox para descartar candidatos con características biofarmacéuticas desfavorables. La vía de administración oral se considera la ruta más conveniente de administración para la mayoría de las indicaciones terapéuticas, debido a la facilidad y comodidad de administración, la estabilidad de las formas farmacéuticas sólidas, el menor costo de producción de los medicamentos administrados por esta vía y la autonomía que brinda al paciente. Por esta razón, algunas de las propiedades fisicoquímicas de mayor interés en las etapas iniciales de desarrollo de una nueva entidad quimioterapéutica son aquellas relacionadas con la disolución, absorción y metabolismo presistémico del fármaco (solubilidad acuosa, afinidad por transportadores ATP dependientes y permeabilidad intestinal, entre otras).  Como parte de nuestros esfuerzos por construir modelos QSPR de propiedades vinculadas a la absorción oral de fármacos presentamos en este caso el desarrollo de modelos lineales y no lineales para estimar el porcentaje de absorción intestinal en humanos (%HIA).