Estudio QSAR de la Actividad Anti-Mitotica en Derivados de Combretastatina

P. R. DUCHOWICZ; C. FRANCA; R. PIS DIEZ; F. M. FERNÁNDEZ; E. A. CASTRO

Tucuman

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Quimica Dr. Pedro J. Aymonino; 2008

La Colchicina es un potente agente anti-mitótico debido a la unión de esta molécula con la Tubulina, una proteína presente en la estructura de microtúbulos de las células responsables de la replicación. La Combretastatina A-4 es un producto natural aislado en 1989 por Pettit y colaboradores de un sauce originario del sur de África, el Combretum caffrum. Este compuesto inhibe la polimerización de la Tubulina por unirse al sitio de la Colchicina. Esta importante propiedad ha convertido a la Combretastatina y sus derivados análogos en objeto de enorme cantidad de estudios para la búsqueda de nuevos prototipos en el diseño de potenciales fármacos destinados a las terapias anti-cancerígenas. La búsqueda de nuevos candidatos está orientada a incrementar la solubilidad respecto de la CA4 sin comprometer la actividad biológica y sin aumentar la toxicidad. Análogos de  Lavendustina A, un metabolito de Streptomyces griseolavendus, también presentan actividad anti-tubulina.   En base a algunos análogos de estos compuestos se reportó la actividad IC50 para la polimerización de Tubulina, que representa la concentración de compuesto necesario para inhibir el valor de la actividad a su mitad. J. Y. Chang y colaboradores encontraron tres compuestos con excelente actividad anti-proliferativa, a partir de una serie de 2-amino y 2´-amino derivados. Por otro lado, del análisis de un conjunto de derivados que contienen átomos de nitrógeno, Monk y colaboradores proponen dos de ellos para estudios posteriores. Otros dos derivados de tipo Isoxazole demostraron tener actividad anti-tubulina. Existen reportados en la literatura reciente datos de actividad anti-microtubular para Colchicina, Isocolchicina y otros derivados, como así también para análogos de Lavendustina.   Los métodos que buscan establecer relaciones entre la estructura molecular de un compuesto y su actividad biológica se denominan QSAR (Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad). Las diversas formulaciones de la Teoría QSAR sugieren modelos matemáticos capaces de estimar propiedades biológicas relevantes, especialmente cuando no se dispone de información experimental medida. Tales estudios asumen que la estructura química de una sustancia es causante de las propiedades que manifiesta. Por tanto, se traduce la estructura molecular en variables numéricas con interpretación física de alguna clase, conocidas como descriptores moleculares, a través de ecuaciones matemáticas obtenidas de diferentes teorías, tales como la Teoría de Grafos Química, la Teoría de la Información, la Mecánica Cuántica, etc. Existen miles de descriptores asequibles en la literatura, y uno enfrenta usualmente el problema de seleccionar aquellos que resulten más representativos para la propiedad en consideración.   La idea esencial de este trabajo es establecer un estudio QSAR sobre la actividad anti-mitótica de una serie de derivados de Combretastatina A-4, y que permita luego ser aplicado en la predicción de la actividad de otras moléculas relacionadas a éstas.