Regulación de la apoptosis por hormonas sexuales: mecanismo molecular

VASCONSUELO ANDREA

Simposio; AAOMM; 2011

AAOMM

El mecanismo de accion de las hormonas 17b-estradiol (E2) y testosterona (T) involucra su difusion a traves de la membrana plasmatica, el ligado a sus receptores ERs (a y b) y ARs y la subsiguiente regulación de la expresión génica. Además, ejercen efectos no-genómicos activando vías de señalización transmembrana que regulan múltiples procesos celulares. Así, E2 y T regulan la fisiología muscular. En músculo esquelético se demostró la presencia de ERs y AR, y acciones de ambos esteroides. En la línea celular C2C12 y en tejido de músculo esquelético de ratón, describimos una localización no clásica para los ERs. El ERβ fue detectado solo en mitocondria y el ERα en mitocondria y región perinuclear. En cuanto al AR tambien se determinó, localización mitocondrial-microsomal en células C2C12. Dado que las  mitocondrias tienen un rol clave en la apoptosis, esta ubicacion subcelular de los ERs y ARs sugiere una acción regulatoria de la apoptosis por E2 y T en musculo. Precisamente, demostramos que el E2 y la T, inhiben la apoptosis inducida por H2O2. En el mecanismo antiapoptotico activado por E2, participan ambos ERs, HSP27, las vías PI3K/Akt/Bad y MAPKs. Observamos que el E2 inhibe la fragmentación del ADN, el clivaje de PARP y caspasa-3, la liberacion de citocromo c y Smac/DIABLO de las mitocondrias, inducidos por H2O2. Resultados similares se obtuvieron con T. En particular observamos que el tratamiento con las hormonas resulta en un efecto protectivo a nivel mitocondrial. Demostramos por citometría de flujo con el colorante catiónico JC-1, que E2 y T previenen la perdida del  potencial de membrana mitocondrial (ψmit) inducida por H2O2. Por citometria de flujo y microscopia con calceina-AM,  determinamos que la perdida del (ψmit) podría relacionase a una continua activación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (MPTP) inducida por H2O2. Efecto que no se observa cuando las celulas son preincubadas con los esteroides y luego tratadas con al agente inductor de apoptosis. Observamos que ambos esteroides modulan la expresion/localizacion de Bax como parte del mecanismo antiapoptotico. Nuestros estudios señalan que el  E2 y la T regulan la apoptosis en celulas musculares, con una clara accion a nivel mitocondrial.