Evaluación de la actividad antimicrobiana de N-óxidos de pirimidoquinoxalinas

MARÍA B. GARCÍA; GLORIA B. GARBARINO; LILIANA R. ORELLI

Buenos Aires, Argentina

Workshop; Primer Workshop Argentino de Química Medicinal; 2005

AQA

?EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA DE N-ÓXIDOS DE PIRIMIDOQUINOXALINAS? Ma. Beatriz García, Gloria Garbarino y Liliana Orelli Departamento de Química Orgánica. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Junín 956 (1113) Ciudad de Buenos Aires. Buenos Aires. Argentina. E-mail: mbgarcia@ffyb.uba.ar. Introducción Los N-óxidos de pirimidoquinoxalinas son interesantes desde el punto de vista farmacológico ya que han presentado actividad inhibitoria como antibacterianos, antiparasitarios y antineoplásicos. Existen pocos antecedentes sobre la síntesis de este tipo de compuestos. Nosotros desarrollamos una secuencia sintética novedosa para la obtención de N-óxidos de 1H-2,3-dihidropirimido[1,2-a]quinoxalinas con rendimientos muy superiores a los métodos descriptos en literatura y aplicable a la obtención de 5-alquilderivados no descriptos hasta el momento. Debido a su reconocida actividad antimicrobiana y a su semejanza con la mepacrina (compuesto tricíclico identificado como inhibidor de la Tripanotiona reductasa de T. Cruzi en cuanto a su estructura planar y sustituyentes, realizamos en este trabajo la evaluación de una serie de N-óxidos de pirimidoquinoxalinas como posibles agentes tripanocidas. Actualmente, la enfermedad de Chagas es tratada con agentes nitroheterocíclicos como el Nifurtimox y Benznidazol. Ambas drogas son efectivas durante la fase aguda, pero no en estadío crónico. A su vez, la efectividad de las mismas varía de acuerdo con la cepa tratada y, si son utilizados por períodos prolongados, producen serios efectos adversos incluyendo mutagénesis.5 Por lo tanto, resulta necesario el desarrollo de nuevos agentes efectivos para el tratamiento de esta patología. La síntesis de los compuestos 1 se realizó a través de la obtención de N-o-nitrofenil-N´-fenilacetildiaminopropanos que por ciclización con polifosfato de etilo rinden las tetrahidropirimidinas correspondientes, las cuales ciclizan espontáneamente para dar lugar a los N-óxidos de 1H-2,3-dihidropirimido[1,2-a]quinoxalinas 1. La actividad antiparasitaria fue determinada sobre epimastigotes de la cepa RA cultivados en medio LIT (Liver Infusion Triptosa, infusión de hígado triptosada) a 28ºC y posterior recuento en cámara de Neubauer. Discusión de los Resultados: Los compuestos evaluados se describen en la siguiente tabla. Los compuestos se disolvieron en DMSO, y el control con DMSO no tuvo diferencia respecto al control sin DMSO. Se ensayaron varias concentraciones de los compuestos, siendo 1 mM la más efectiva. En los compuestos se observó una inhibición total del crecimiento a partir del segundo día de cultivo, y lisis casi total al octavo día, mientras que en los compuestos, solo se observa una disminución de la proliferación con respecto al control. Los N-óxidos de pirimidoquinoxalinas ensayados presentan actividad antiproliferativa sobre la forma epimastigote de T. Cruzi. La capacidad de estos compuestos de actuar como antiinfectivos frente a este parásito origina la posibilidad de ser utilizados como agentes tripanocidas. Referencias 1- G. J. Ellames, K. R. Lawson, A. A. Jaxa-Chamiec, R. M. Upton, EP 0,256,545, (1988); Chem. Abst. 108, 204642, (1988). 2- P. C. Parthasarathy, B. S. Joshi, M. R. Chaphekar, D. H. Gawad, L. Anandan, M. A. Likhate, M. Hendi, S. Mudaliar, S. Iyer, D. K. Ray, V. B. Srivastava, Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1250 (1983). 3- G. E. Adams, E. M. Fielden, M. A. Naylor, I. J. Stratford, Brit. UK Pat. Appl. GB 2,257,360, (1993); Chem. Abst. 118, 183400 (1993). 4- M. B. García, L. R. Orelli, M. L. Magri and I. A. Perillo, Synthesis 23, 2687-2690 (2002). 5- [a] J. A. Urbina, Curr. Pharm. Des. 8, 287-295 (2002). [b] J. A. Castro, E. G. Díaz de Toranzo, Biomed Environ. Sci. 1, 19-33 (1988). [c] N. B. Gorla, O. S. Ledesma, G. P. Barbieri and L. B. Larripa, Mutant. Res.224, 263-267 (1989). H. Cerecetto and M. Gonzalez, Curr. Topics Med. Chem. 2, 1185-1211 (2002)