HDAC8 y SIRT2: Nuevas alternativas para el desarrollo inhibidores selectivos para el tratamiento de enfermedades desatendidas causadas por cestodos

VACA HR; CELENTANO AM,; CEVASCO P; ELISSONDO C; CAMICIA F, ; ROSENZVIT MC

Mendoza

Congreso; XI Congreso de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2022

SAP

El tratamiento farmacológico de cestodiasis, como la equinococosis y la cisticercosis, se basa enun pequeño número de drogas antihelmínticas aprobadas, que no son bien toleradas o son soloparcialmente efectivas. Por ello, la evaluación de nuevos blancos farmacológicos resultafundamental. En este trabajo, evaluamos el potencial como blancos de drogas de las histonasdeacetilasas (HDACs) y las sirtuinas (SIRTs), ambas enzimas modificadoras de histonasinvolucradas en mecanismos epigenéticos y otros procesos celulares. Estas enzimas seidentificaron en los genomas de varios cestodos y se demostró su expresión en diferentesestadios de Echinococcus, siendo la HDAC8 y la SIRT2 las más expresadas. Para la HDAC8, susecuencia se confirmó mediante RT-PCR, clonado y secuenciación en Echinococcus yMesocestoides vogae. Mediante modelado por homología, se observó que la HDAC8 y la SIRT2de cestodos presentan una alta conservación de las estructuras canónicas respectivas. Estasenzimas no mostraron mutaciones en los residuos implicados en la unión a iones, cofactores einhibidores conocidos de las mismas. Sin embargo, se observaron mutaciones en los residuos debolsillos selectivos, y características estructurales particulares ausentes en sus ortólogos enHomo sapiens. Estas diferencias representan un punto prometedor para el desarrollo deinhibidores selectivos de estas enzimas. Mediante la plataforma de alto rendimiento wormtracker se determinó el efecto antihelmíntico en M. vogae de varios inhibidores selectivosrecientemente desarrollados para la HDAC8 y la SIRT2 de H. sapiens o Schistosoma mansoni.Varios inhibidores mostraron una potente e irreversible actividad cestocida, produciendo unextenso daño morfológico, observado mediante microscopía electrónica de barrido. Estosresultados proporcionan la base para comprender el rol de enzimas modificadoras de histonasen cestodos a fin de contribuir al tratamiento de enfermedades desatendidas causadas por estosparásitos.