Síntesis de un intermediario clave en ruta hacia el producto natural 5-benzoil-9-demetilaaptamina

SANTIAGO J. BOLIVAR AVILA; SEBASTIÁN A. TESTERO; TEODORO S. KAUFMAN; ENRIQUE L. LARGHI

Mendoza

Simposio; XXII SINAQO; 2019

SAIQO

Los aaptaminoides son una familia de alcaloides naturales aislados de esponjas marinas del género Aaptos, siendo aaptamina el ejemplo más representativo de este grupo. Dichas moléculas presentan un abanico de bioactividades, destacándose sus propiedades citotóxicas, antivirales y antidepresivas. En el marco del desarrollo de una ruta sintética modular hacia 5-benzoil-9-demetilaaptamina, capaz de dar lugar a aaptaminoides no naturales, se detalla la síntesis del intermediario clave, al cual se accedió según los lineamientos del correspondiente análisis retrosintético. La secuencia comenzó con la orto-nitración, el cual seguidamente fue metilado y luego reducido hacia la amina, para incorporar a posteriori, un resto propionato de metilo vía reacción aza-Michael. La subsiguiente protección de la amina secundaria como toluensulfonamida y posterior hidrólisis del éster al ácido, estableció las bases necesarias para implementar la ciclación mediada por éster polifosfórico (PPE) para dar la 2,3-dihidroquinolin-4-ona. Este intermediario clave exhibe los anillos A y B del aaptaminoide en estudio. Durante esta aproximación se ensayaron diversos grupos protectores, siendo convalidadas la aptitud del éter de metilo para enmascarar el hidroxilo fenólico y la toluensulfonamida para proteger el N-1. Etapas posteriores sobre este ultimo como isomerización del alqueno, metátesis cruzada de olefinas (Grubbs), oximación del carbonilo, azaelectrociclación 6π de azatrienos, oxidación, deshidrogenación y desprotección permitirían acceder al producto natural.