Estudio y caracterización de fármacos mediante RMN en estado sólido y DFT

REVIGLIO, ANA LUCÍA; COSTA, ROGERIA; MONTI, GUSTAVO; GARRO LINCK, YAMILA; SPERANDEO, NORMA; FIANDIÑO, OCTAVIO E.; CUFFINI, SILVIA

Ciudad Autonoma de Buenos Aires

Taller; IV TALLER DE RESONANCIA MAGNETICA; 2018

La determinación estructural de una red cristalina, el empaquetamiento de sus unidades asimétricas o la estructura de un sitio defectuoso en sistemas sólidos es de gran importancia. Particularmente para la industria farmacéutica, esta importancia está asociada a que más del 80% de los fármacos comercializables se encuentran en forma sólida. Las características cristalinas de estos sistemas pueden determinarse complementando diferentes técnicas experimentales, como lo son las espectroscopías Raman e Infrarrojo, la difracción de rayos X y la resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido. De las técnicas utilizadas, la RMN tiene como principal ventaja ser una técnica no invasiva y con una sensibilidad de nivel atómico. A pesar de la importancia de las caracterizaciones experimentales estas técnicas requieren de apoyo teórico cuantitativo, particularmente en RMN para relacionar el espectro observado con la estructura microscópica subyacente. Una potencial herramienta para alcanzar ésto son los métodos mecánico-cuánticos de primeros principios. De hecho, este tipo de técnicas mecánico-cuánticas se han utilizado durante mucho tiempo para estudiar moléculas aisladas y establecer vínculos importantes entre estructura y espectro. Pero, cuando uno está interesado en la respuesta magnética de sistemas extensos, es importante tener en cuenta la naturaleza cristalina del material. Existen numerosos métodos de primeros principios aplicables tanto a las moléculas como a sistemas en estado sólido. Los cálculos de parámetros de RMN en estado sólido utilizando DFT (Teoría del Funcional de la Densidad electrónica) han progresado rápidamente. En particular, la técnica de pseudopotenciales ha demostrado ser una plataforma útil para la predicción de estos parámetros.Particularmente en este trabajo utilizamos la plataforma de cálculo QUANTUM ESPRESSO, que hace uso de pseudopotenciales de ondas planas para reconstruir la densidad electrónica del sistema. A partir del cálculo de la densidad electrónica del sólido propuesto se determinan los parámetros de resonancia del mismo. Una comparación exhaustiva entre los parámetros calculados y los experimentales permite un refinamiento de la estructura cristalina con gran precisión. En particular, para los sistemas farmacéuticos no sólo permite el estudio y refinamiento de ingredientes farmacéuticos activos, sino también la caracterización completa de sistemas compuestos como pueden ser co-cristales y sales. Además permite diferenciar sistemas polimórficos y amorfos. En este trabajo se presentan caracterizaciones por RMN en estado sólido y DFT de dos sistemas de interés farmacéutico, Tizoxanida (TIZ) y Nevirapina (NVP). En el primer caso se realizó una sucesión de cálculos y experimentos para refinar la posición de un átomo de H de TIZ y con ello determinar la longitud de un enlace intramolecular. Esto además permitió estudiar cómo afecta dicha posición a los parámetros de RMN en el entorno. En el caso de NVP se realizaron diferentes cálculos computacionales para investigar el desorden molecular encontrado experimentalmente para el co-cristal que este principio activo forma con Ácido Salicílico (SA).