EL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (RE) PARTICIPA EN LA COLESTASIS POR ESTRADIOL-17ß-D-GLUCURÓNIDO (E17G) EN HÍGADO AISLADO Y PERFUNDIDO DE RATA

BAROSSO, IR; ZUCCHETTI, AE; OCHOA, JE; CROCENZI, FA; SÁNCHEZ POZZI, EJ

Mar del Plata

Congreso; Congreso SAIC 2011; 2011

SAIC

La activación del RE media efectos del estradiol tales como la activación de las quinasas de señalización PKC y PI3K. Dado que estas quinasas participan en la colestasis por E17G, se estudió la participación del RE en este modelo de colestasis. Previamente, demostramos que el bloqueo de RE protege de la colestasis por E17G en duplas aisladas de hepatocitos de ratas (J Hepatol 50 S103, 2009), por lo que se evaluó el rol del RE en un modelo más fisiológico como el HAPR. Hígados de ratas Wistar hembra se aislaron y perfundieron (método de Brauer), se agregaron al perfusato taurocolato (5µM, sustrato de Bsep) y clorodinitrobenceno (0,5µM, transformado intrahepáticamente en dinitrofenilglutation [DNPG] sustrato de Mrp2). Luego de 20 min de estabilización, se agregó ICI182780 (ICI, 0,5µM, antagonista de RE) o solvente (DMSO 370µl/L) y se recolectó bilis basal durante un período de 15 min cada 5 min. El HAPR se consideró funcional cuando el flujo biliar (FB) basal fue mayor de 15 µl/min/Kg de peso corporal. Luego se administró E17G (2 µmol/hígado, intraportal), se recolectó bilis cada 5 min durante 1 h y se determinaron: FB (gravimetría), concentración de sales biliares (SB, método de la 3-α hidroxiesteroide deshidrogenasa) y concentración de DNPG (HPLC). Se calcularon las velocidades de excreción de SB y DNPG, y los datos se relativizaron con respecto a los obtenidos antes del agregado de E17G. ICI produjo una protección parcial del pico colestásico, 5 y 10 min luego de administrado E17G y una recuperación del FB al valor del control a partir de los 15 min. Similarmente, protegió la disminución en la excreción de SB y DNPG luego de administrado E17G. (p<0.05, n=3). El bloqueo del RE protege de la colestasis por E17G en un modelo in vivo, confirmando el rol del RE en esta patología, lo que permitiría ampliar los blancos terapéuticos para diseñar nuevos tratamientos de la colestasis por estrógenos.