Fagocitosis

CERBAN, FABIO; CINTHIA STEMPIN

Inmunologia molecular, celular y traslacional

Wolters Kluver (Segunda edición)

Año: 2020;

La fagocitosis es un componente crítico de la respuesta inmunológica innata. Es llevado a cabo por células especializadas como macrófagos, neutrófilos y células dendríticas (DC). El reconocimiento y la eliminación de agentes infecciosos son las primeras funciones reconocidas de la fagocitosis. Estos procesos implican la participación de una variedad de receptores que detectan moléculas microbianas, ya sea en forma directa o a través de opsoninas. Estos receptores pueden agruparse en tres categorías de acuerdo a su rol durante la fagocitosis: a) algunos median la fagocitosis, b) otros inician la transducción de las señales inflamatorias y c) también existen los que realizan ambas funciones. Del mismo modo, el proceso de internalización del microorganismo puede dividirse conceptualmente en tres pasos: a) la unión del complejo microorganismo-ligando a los receptores, b) el agrupamiento de los receptores, induciendo una cascada de señalización y c) la internalización del microorganismo. Así, los microorganismos internalizados por las células fagocíticas son confinados en una estructura denominada fagolisosoma, el cual es un organelo microbicida que cuenta con varios mecanismos para eliminar y degradar a los microorganismos fagocitados. En neutrófilos, el fagolisosoma se conforma por la fusión del fagosoma que confina al microorganismo con los gránulos y los lisosomas. Los gránulos primarios o azurófilos de los neutrófilos son un tipo especializado de vesículas parecidas a los lisosomas. Estos contienen diversos componentes microbicidas como por ejemplo, péptidos antimicrobianos y proteasas. Por otro lado, los gránulos específicos o secundarios son otro tipo de vesículas internas del neutrófilo que contienen componentes de la enzima NADPH oxidasa. Además, como en otras células, los lisosomas del neutrófilo tienen diversas enzimas digestivas. Por lo tanto la acción combinada de los componentes de los gránulos y los lisosomas es altamente efectiva para destruir a los microorganismos internalizados. Los macrófagos no tienen componentes microbicidas preformados en gránulos. Sin embargo, cuando son estimulados por la presencia de IFN- y el reconocimiento de componentes microbianos, pueden producir mediadores tóxicos capaces de eliminar a los microbios internalizados presentes en el fagosoma.La última fase de la fagocitosis conduce a la presentación antigénica, e involucra la participación coordinada de diversas moléculas como el MHC II, la cadena invariante (I) y la proteína DM. Las moléculas de MHC-II se ensamblan dentro del retículo endoplásmico (RE), seguido de una maduración funcional en compartimientos endosomales ricos en péptidos antigénicos. Dentro del RE, las subunidades α y β del MHC-II se asocian a la cadena I. Sólo las cadenas α y β unidas a la cadena I pueden ser exportadas en vesículas del RE hacia el endosoma. La liberación de la cadena I se inicia por una proteólisis progresiva en los endosomas ácidos. La selección de los péptidos antigénicos que se asocian al surco del MHC II está influenciada por múltiples factores, como la proteína DM, y sólo un puñado de péptidos es seleccionado para presentación hacia los linfocitos T.Una vez que las moléculas del MHC II han sido cargadas con los péptidos antigénicos, los endosomas se fusionan con la membrana celular favoreciendo la exposición de estos péptidos a los linfocitos T antígeno específicos en el contexto del MHC-II. Este último paso es un fenómeno crítico para inducir respuestas inmunológicas competentes ya que la activación de linfocitos T es un paso crítico en la respuesta inmunológica adaptativa.También existen otros tipos de fagocitosis como la macropinositosis y la autofagia que son relevantes en la presentación de antígenos. La macropinocitosis no depende de receptores, sin embargo permite la captura de antígenos de gran tamaño y material extracelular en vesículas denominadas pinosomas. Estas vesículas comparten características con endosomas tempranos y tardíos, y eventualmente también se fusionan con los lisosomas. Los ligandos de TLRs pueden inducir rápidamente la macropinocitosis en células dendríticas que posteriormente se detiene de forma abrupta, estimulando la presentación de los antígenos en el contexto molecular MHC II. Por otro lado, entre 10% y 30% de los péptidos unidos a MHC II derivan de las proteínas citoplasmáticas y nucleares. Dentro de las CPAs, diferentes rutas de la autofagia promueven la entrega de péptidos y proteínas desde el citoplasma y el núcleo en la red endosomal. En la macroautofagia, el material nuclear y citoplasmático, incluyendo mitocondrias, peroxisomas y algunas bacterias intracelulares, son ingeridas por las membranas para formar los autofagosomas. Éstos se unen con endosomas y lisosomas, facilitando la presentación en el contexto molecular MHC II, así como la exposición de los ácidos nucleicos a los TLRs. Finalmente, como los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) cumplen un papel primordial como elementos celulares de la inmunidad innata en la defensa del organismo, la evaluación funcional de estas células incluye pruebas que se enfocan en distintos aspectos de su actividad: (a) la capacidad fagocítica, (b) la capacidad microbicida, (c) la activación del metabolismo celular y (d) la respuesta quimiotáctica que se discutirán en este capítulo.