Optimización del asesoramiento genético de pacientes con cáncer de mama y criterio heredo-familiar en la Región Cuyana

MAMPEL A; SOTTILE ML; NADIN SB; PRINSIPE RA; CARRIZO CR; VARGAS ROIG LM

Mendoza

Congreso; 1er Congreso Interuniversitario I+D+I; 2021

Universidades de la Provincia de Mendoza

El cáncer forma parte del grupo de las “enfermedades complejas” que responden a un mecanismo de herencia multifactorial, en las que interactúan de manera continua genes y ambiente, entre estos últimos los hábitos de vida. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por tumores en la mujer en Argentina con una cifra de 6.000 muertes por año y una incidencia de 21.000 casos nuevos anuales. La incidencia de esta enfermedad en la Región Cuyana es elevada, registrándose aproximadamente 700 nuevos casos por año en Mendoza.Según cuáles sean los factores que determinan su aparición, los tumores malignos se clasifican en esporádicos, familiares y hereditarios. Los tumores esporádicos son los más frecuentes, ocurren a las edades esperadas de aparición en la población general, no presentan antecedentes en la familia y aparecen como casos aislados. El 20-25% de los casos son familiares, en éstos los factores genéticos actúan en conjunto con el ambiente, con especial influencia del estilo de vida, haciendo a los miembros de una familia más susceptibles al desarrollo de cáncer. Finalmente, 5-10% de los casos son Hereditarios y se producen por mutaciones heredadas, en genes específicos, que pueden transmitirse de padres a hijos, originando síndromes en los que una mutación aumenta significativamente el riesgo de aparición de más de un tumor. Los individuos con sospecha clínica de cáncer hereditario, son candidatos a asesoramiento genético oncológico (AGO) para evaluar el riesgo de desarrollar la enfermedad en ellos y su familia. Una correcta caracterización de los casos en relación a la susceptibilidad genética del individuo, permite determinar con mayor precisión el riesgo de aparición de la enfermedad y adecuar las estrategias preventivas correspondientes. El estudio y registro sistemático de familias con alto riesgo de cáncer es una práctica fundamental que forma parte del cuidado actual de este grupo de pacientes, ya que permite un manejo adecuado de cada caso, así como optimizar recursos de prevención y tratamiento disponibles en nuestro medio. El Síndrome de Cáncer de Mama/Ovario (CMO) Hereditario es causado, principalmente, por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, con riesgo para cáncer de mama de hasta un 80% y con una frecuencia estimada de detección de alteraciones en estos genes de alrededor del 15%. La identificación de variantes patogénicas en los genes CHEK2, ATM, PALB2, NBN y NF1 tendrían una frecuencia del 4% y las detectadas en los genes TP53, CDH1, PTEN y STK11 alcanzaría un 3% con menor proporción aún, de alteraciones en otros genes. Dentro del espectro de las formas de CMO Hereditario y dependiendo del gen involucrado se observa una mayor incidencia de otros tumores, como páncreas, próstata, estómago y melanoma, entre otros por lo que su detección permite aplicar estrategias altamente efectivas de vigilancia y reducción de riesgo que han logrado disminuir la mortalidad de estos pacientes. La mayoría de los hallazgos corresponden a variantes patogénicas en heterocigosis, mientras que las variantes patogénicas en heterocigocidad doble son un hallazgo de baja frecuencia que merecen una evaluación dentro del contexto clínico del paciente. El hallazgo de este tipo de resultado puede detectarse mediante el uso de paneles multigénicos realizados por secuenciación masiva. El objetivo de este trabajo es presentar el hallazgo de pacientes doble heterocigotas para variantes patogénicas en genes relacionados a formas hereditarias de cáncer. Se analizaron los resultados de 500 paneles mutigénicos de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama, con criterios de riesgo para cáncer hereditario, según el consenso de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) que incluía por lo menos los genes BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, PALB2, NBN, NF1, TP53, CDH1, PTEN, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRIP1, APC y MUTYH. Los resultados fueron obtenidos de paneles comerciales, customizados realizados por NGS (Next Generation Sequence) con una profundidad promedio de lectura de 450-500X. Se detectaron 4 pacientes portadores de variantes patogénicas, heterocigotas dobles, que incluyó los genes BRCA1, BRCA2, PALB2, MUTYH y TP53. La media de edad de diagnóstico de las pacientes con cáncer de mama fue 43 años. La combinación de variantes fue BRCA1-BRCA2, BRCA2-PALB2, PALB2-TP53 y PALB2-MUTYH. Las mutaciones detectadas generaron una proteína trunca, salvo la detectada en el gen MUTYH que fue de sentido alterado y que está relacionada a un incremento de riesgo de cáncer de colon. Se observó que las dos pacientes portadoras de mutaciones en BRCA presentaron un fenotipo más agresivo (bilateralidad o progresión temprana). Todas las pacientes presentaban antecedentes familiares de 1°y 2° grado de neoplasias asociadas a CMO Hereditario. Las pacientes no pertenecían a etnias de riesgo. Del presente trabajo surge que la frecuencia observada en la muestra estudiada fue de 0,8% la que se encuentra dentro la estimada en la bibliografía. Surge además la importancia de realizar estudio molecular mediante paneles multigénicos para detectar variantes patogénicas en heterocigosis y en heterocigosis doble, que permitirá realizar un asesoramiento genético familiar más preciso y permitirá establecer las medidas de seguimiento y/o reducción de riesgo relacionadas a los genes involucrados. Se requiere aumentar el número de pacientes en esta situación y realizar un seguimiento prospectivo con el objeto de evaluar la evolución clínica de este grupo de pacientes para optimizar los recursos disponibles ajustados al diagnóstico clínico-molecular detectado.