Activación secuencial de PKA y CaMKII y su relación con alteraciones contráctiles y de relajación miocárdicas, en un modelo de coartación aórtica en rata

BECERRA RV,; GONULENKO R,; SAID M,; RINALDI G,; LUCOTTI I,; MUNDIÑA-WEILENMANN C,; MATTIAZZI A; VITTONE L

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC). y de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS); 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) y de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS)

El estrés hemodinámico sostenido causa hipertrofia ventricular izquierda (HVI) e insuficiencia cardíaca (IC). En la progresión hacia la HVI e IC ocurren alteraciones del tono simpático y de la homeostasis del Ca2+ intracelular. Sin embargo la secuencia temporal de estas alteraciones se desconoce. En este trabajo se estudió la expresión y fosforilación de proteínas que regulan el manejo del Ca2+ intracelular y la función cardíaca, en la evolución hacia la HVI e IC en un modelo de coartación aórtica (CA) en rata. Se estudiaron ratas 3, 5, 7 y 9 meses post CA y se compararon con las correspondientes SHAM (S). Luego de 3 meses, la función sistólica y diastólica medida in vivo disminuyó: velocidad máxima de desarrollo de presión 4478±228 (CA, n=9) vs. 5581±416 mmHg/sec (S, n=7) y constante de relajación Tau 13,6±1,1 (CA) vs. 8,4±0,8 msec (S). A los 5 meses, el deterioro de la función se superó transitoriamente en asociación con un aumento de la fosforilación PKA-dependiente de la fosfolamban (PLN), proteína regulatoria de la bomba de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (SERCA2a), en el sitio Ser16. A los 7 meses se instaló la HVI [peso ventrículo izquierdo/peso del cuerpo 2,26±0,04 (CA, n=6) vs. 2,07±0.01 mg/g (S, n=9)] y una respuesta deteriorada a la prueba de esfuerzo. A los 9 meses, se reinstaló el deterioro contráctil con aumento de la presión diastólica final y sin cambios de expresión del canal de Ca2+ del retículo sarcoplasmático, el intercambiador Na+/ Ca2+, la SERCA2a o la PLN. Sin embargo PLN aumentó su fosforilación en Thr17, sitio fosforilado por la proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina (CaMKII). Estos datos sugieren que en la progresión a la HVI e IC hay un cambio en las vías de señalización que se asocia a un cambio en la función. Se sugiere que la activación de PKA sería la expresión del aumento del tono simpático compensador de la función cardíaca, en tanto que el aumento en la actividad de CaMKII estaría asociado a cambios que la deterioran