Disección de los mecanismos subcelulares responsables del fenómeno de la escalera negativa, usando un modelo celular de insuficiencia cardíaca

VILA PETROFF, M, PALOMEQUE J, SAPIA L, GENDE OA, MUNDIÑA-WEILENMANN C, MATTIAZZI A

Mar del Plata

Congreso; L Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2005

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El aumento de la contractilidad en respuesta al incremento de la frecuencia cardiaca (escalera positiva) se encuentra invertida (escalera negativa (EN)) en el corazón insuficiente (CI) e impide que estos corazones satisfagan los mínimos requerimientos metabólicos. La EN ha sido asociada con una alteración en el manejo del Ca2+i. Entre las alteraciones mas frecuentemente observadas, la disminución en la expresión de la SERCA2a, el aumento en la expresión del intercambiador Na+/Ca2+(NCX) o el un aumento del Na+i, han sido independientemente propuestos como potenciales mediadores de la EN del CI. Sin embargo, estos trabajos no permiten concluir si cada uno de estos mecanismos es suficiente para provocar la EN del CI o si por el contrario, es necesaria su acción conjunta, para determinar la disminución de la contractilidad típica del CI, en respuesta al aumento de la frecuencia de estimulación. Para discernir entre estas posibilidades, mimetizamos, en miocitos aislados de corazones de gatos no insuficientes, las tres alteraciones básicas del CI y examinamos su efecto, de manera individual o aditiva, sobre la relación entre contractilidad y frecuencia. La escalera positiva observada en miocitos sanos, no fue modificada significativamente ni por: la inhibición de SERCA2a, [1 microM thapsigargin (TG), 10 microM ácido ciclopiazónico (CPA) o TG + CPA], el incremento de la proteína del NCX (transferencia génica por adenovirus, Ad.NCX), o el aumento de Na+i, [10 microM ouabaina (Oua)], a niveles similares a los observados en la IC. En cambio, la combinación de TG + Oua, Oua + Ad.NCX o TG + Ad.NCX, convirtieron a la escalera positiva en negativa. Más aun, cuando se combinaron las tres intervenciones, la escalera se hizo negativa a frecuencias de estimulación más bajas. Concluimos que el manejo de Ca2+i debe estar alterado en varios niveles para poder explicar la EN del CI y que estas alteraciones, actuando sinérgicamente, tienen efecto aditivo contribuyendo al progresivo deterioro del fenómeno de la escalera observado en la insuficiencia cardiaca.