Diseño y síntesis de nuevos análogos de WC-9 como agentes antiparasitarios

CHAO, MARÍA NOELIA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Potrero de los Funes, San Luis

Congreso; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

La enfermedad de Chagas es producida por el parasito hemoflagelado Trypanosoma cruzi y es endémica desde el sur de los Estados Unidos hasta el sur deArgentina. Se ha estimado que 18 millones de personas están infectadas con dichoparasito. Este hecho ha conducido a la búsqueda y descubrimiento de blancosmoleculares específicos que facilitan el diseño racional de nuevas drogas,1 los cuales están focalizados en las diferencias metabólicas entre este microorganismo patógeno y el mamífero huésped. La biosíntesis de esteroles se considera un blanco válido para la quimioterapia de enfermedades parasitarias incluida la enfermedad de Chagas. Esta biosíntesis conduce a ergosterol en T. cruzi, mientras que produce colesterol en el huésped mamífero.2 En nuestro laboratorio se ha encontrado que los derivados de tiocianatos de ariloxietilo (WC-9) son inhibidores muy potentes de la proliferación de T. cruzi, cuyo mecanismo de acción de WC-9 es la eliminación de los esteroles esencialesendógenos, por un bloqueo específico de su biosíntesis de novo de ergosterol a nivel de escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS), siendo un potente inhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQS de T. cruzi tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar con valores de IC50 de 88 nM y 129 nM.3 Con el objetivo de avanzar en el estudio de la relación estructura química/actividad biológica de WC-9 se llevaron a cabo reemplazos isostéricos del grupo tiocianato por cianato y selenocianato.Además, el reemplazo por selenocianato también fue llevado a cabo en el regioisómero de WC-9 tiocianato de 3-fenoxifenoxietilo según se muestra en el Esquema.