Inhibidores de la síntesis de isoprenoides como agentes antiparasitarios

SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; CHAO, MARÍA NOELIA; EXENI MATIUZZI, CAROLINA; FERRER-CASAL, MARIANA; VADRA, NAHIR; GALAKA, TAMILA; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata

Simposio; X Congreso de protozoología y enfermedades parasitarias; 2014

Sociedad Argentina de Protozoología

La quimioterapia tanto para la enfermedad de Chagas como la toxoplasmosis es aún deficiente. Las drogas disponibles para la enfermedad de Chagas, descubiertas empíricamente, nifurtimox y benznidazol, están asociadas a tratamientos prolongados y severos efectos adversos. Las correspondientes para toxoplasmosis no son satisfactorias, especialmente, no son bien toleradas por individuos inmunosuprimidos. Entonces, existe una necesidad crucial de desarrollar nuevas drogas que sean efectivas y seguras basadas en el conocimiento de la bioquímica y la fisiología de estos microorganismos. La biosíntesis de isoprenoides es particularmente útil para la identificación de nuevos blancos moleculares contra trypanosomatideos o parásitos Apicomplexa. Nuestra hipótesis es que la biosíntesis de isoprenoides constituye un blanco molecular principal para el tratamiento de estas enfermedades parasitarias. Para evaluar esta hipótesis, nuestros objetivos centrales son (a) investigar el efecto de análogos de pirofosfato (bisfosfonatos) contra la actividad enzimática de farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS) e in vitro contra células de T. cruzi y T. gondii; (b) investigar la acción derivados de tiocianatos de ariloxietilo, los cuales son inhibidores muy efectivos de la proliferación de T. cruzi y T. gondii, contra escualeno sintetasa de T. cruzi (SQS). WC-9 es un miembro representativo de esta familia de compuesto desarrollado en nuestro laboratorio cuyo mecanismo de acción es un bloqueo específico de la biosíntesis de novo de ergosterol a nivel de escualeno sintetasa. En particular, WC-9 es un potente inhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQS de T. cruzi tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar. Por otro lado, se ha demostrado que T. gondii no biosintetiza colesterol y que lo importa del huésped sugiriendo que los inhibidores de SQS de mamíferos podrían eventualmente controlar la proliferación de T. gondii.