Diseño y Síntesis de Peptidomimeticos Analogos del Estado de Transicion de Tripanotiona Sintetasa.

RAVASCHINO, ESTEBAN LUIS; COTLIAR, NICOLÁS; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007

SAIQO

Tripanotiona sintetasa (TryS) es una enzima clave y particular en tripanosomátidos,.Dentro de esta familia de parásitos se encuentran los agentes responsables de una variedad de tripanosomiasis y leishmaniasis tales como Trypanosoma cruzi, responsable de la enfermedad de Chagas; T. brucei responsable de la enfermedad del sueño y Leishmania spp, los cuales producen distintas leishmaniasis. Todos estos organismos dependen de exclusivamente de tripanotiona (1) para defenderse del estrés oxidativo, siendo TryS la enzima que cataliza su biosíntesis. Dado que TryS es exclusiva de tripanosomátidos sin contraparte en mamíferos, la inhibición selectiva de esta enzima daría lugar al desarrollo de nuevas drogas con efectos mínima toxicidad para el tratamiento de este tipo de enfermedades.1 El desconocimiento de la estructura tridimensional de TryS focalizó la búsqueda de nuevas drogas en estudios de estructura-actividad (SAR) clásicos basados en la estructura química del sustrato, ya sea evaluando la actividad sobre la enzimas aisladas como en cultivos de parásitos. Estos estudios condujeron al desarrollo de un farmacóforo simple, de estructura general 2, en el que cabe destacar la presencia de un grupo fosfinato, responsable de la actividad.2 Este grupo presenta una geometría tetraédrica centrada en el átomo de fósforo y una distribución electrónica tal que mimetiza el estado de transición de la reacción de formación de enlace amida catalizada por TryS. Basados en este farmacóforo, hemos diseñado y sintetizado nuevos análogos del estado de transición, de estructura general 3, en los que se ha reemplazado el grupo fosfinato por el grupo cianometilenamino. Este grupo, validado como mimético del estado de transición de ligasas C:N, ya se ha utilizado satisfactoriamente como inhibidores de otras enzimas.3 Por otro lado, con el fin de reducir la naturaleza peptídica de estos análogos, hemos introducido un grupo N-metilo en los residuos de leucina y glicina, a fin de mejorar la estabilidad metabólica estos compuestos