SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE 2-ALQUILAMINOETIL-1,1-

GARCÍA LIÑARES, GUADALUPE; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; MORENO, SILVIA N.; DOCAMPO, ROBERTO; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007

SAIQO

La quimioterapia para la enfermedad de Chagas o trypanosomiasis americana todavía no ha sido resuelta.1 Está basada en drogas anticuadas, descubiertas empíricamente, las cuales están asociadas a tratamientos prolongados y serios efectos adversos.1 La falta de vacunas y la imposibilidad de erradicar al vector hacen esencial el desarrollo de nuevos agentes antiparasitarios basados en las diferencias metabólicas entre el huésped y el agente responsable de esta enfermedad, el parásito hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Distintos bisfosfonatos inhiben la proliferación de T. cruzi sin toxicidad para las células de mamíferos.1 Los bisfosfonatos son análogos metabólicamente más estables que pirofosfato donde el átomo de oxígeno puente esta reemplazado por un grupo metileno sustituido. Distintos bisfosfonatos son drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento prolongado de diferentes trastornos óseos.1 El blanco molecular de estos compuestos es farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). Los bisfosfonatos derivados de ácidos grasos son de especial interés, ya que son potentes inhibidores del crecimiento de la forma amastigote de T. cruzi,2?4 siendo el compuesto 1 el principal miembro de esta familia de compuestos. Hemos encontrado recientemente que ácidos 2-alquilaminoetil-1,1-bisfosfónicos de fórmula general 2 son inhibidores efectivos de la proliferación de T. cruzi. Estos compuestos se obtienen de manera directa por una reacción de tipo Michael entre la amina apropiada y etenilidenbisfosfonato de tetraetilo y posterior hidrólisis por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado. Estos compuestos se evaluaron contra las formas divisibles de T. cruzi y tachyzoitos de T. gondii, exhibiendo una potentísima acción inhibitoria contra la forma clínicamente relevante de T. cruzi (amastigotes). Esta actividad estaba asociada a una efectiva inhibición de la actividad enzimática de su blanco molecular TcFPPS. Algunos de los compuestos ensayados presentaron también moderada efectividad contra T. gondii.