DERIVADOS FLUORADOS DE WC-9 SON POTENTES INHIBIDORES DE

GARCÍA LIÑARES, GUADALUPE; MORENO, SILVIA N.; DOCAMPO, ROBERTO; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007

SAIQO

WC-9 (tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo; 1) es un potente inhibidor de la proliferación de Trypanosoma cruzi,1 el agente responsable de la enfermedad de Chagas, la cual está considerada como una de las principales enfermedades parasitarias junto con toxoplasmosis, tripanosomiasis africana, distintas leishmaniasis, malaria, etc.2 Debido a que la erradicación completa del insecto vector no es posible y, puesto que no existen vacunas para estas enfermedades, es esencial el desarrollo de nuevos agentes antiparasitarios basados en las diferencias metabólicas entre parásitos y mamíferos. 1 bloquea la biosíntesis de ergosterol, inhibiendo la actividad enzimática de escualeno sintetasa (TcSQS) en el rango bajo nanomolar.3 Realizando estudios de las propiedades farmacocinéticas de WC-9 y análogos relacionados estructuralmente, se llevaron a cabo variaciones estructurales en nuestra droga líder 1. Por ejemplo, la introducción de un átomo de flúor en el anillo B condujo a la obtención de inhibidores del crecimiento del parásito extremadamente potentes tales como 2 y 3. El paso clave para la síntesis de los mismos consistió en una reacción de acoplamiento entre un ácido arilborónico y un fenol, en presencia de piridina y acetato cúprico.1) es un potente inhibidor de la proliferación de Trypanosoma cruzi,1 el agente responsable de la enfermedad de Chagas, la cual está considerada como una de las principales enfermedades parasitarias junto con toxoplasmosis, tripanosomiasis africana, distintas leishmaniasis, malaria, etc.2 Debido a que la erradicación completa del insecto vector no es posible y, puesto que no existen vacunas para estas enfermedades, es esencial el desarrollo de nuevos agentes antiparasitarios basados en las diferencias metabólicas entre parásitos y mamíferos. 1 bloquea la biosíntesis de ergosterol, inhibiendo la actividad enzimática de escualeno sintetasa (TcSQS) en el rango bajo nanomolar.3 Realizando estudios de las propiedades farmacocinéticas de WC-9 y análogos relacionados estructuralmente, se llevaron a cabo variaciones estructurales en nuestra droga líder 1. Por ejemplo, la introducción de un átomo de flúor en el anillo B condujo a la obtención de inhibidores del crecimiento del parásito extremadamente potentes tales como 2 y 3. El paso clave para la síntesis de los mismos consistió en una reacción de acoplamiento entre un ácido arilborónico y un fenol, en presencia de piridina y acetato cúprico. Los compuestos 2 y 3 se evaluaron contra las formas amastigote y epimastigote de T. cruzi. Ambos inhibieron de manera muy potente el crecimiento de la forma intracelular del parásito (amastigotes) siendo cuatro veces más potentes que nuestra droga líder 1 en las mismas condiciones de ensayo. El mismo comportamiento se observó contra la forma epimastigote. Además, estos compuestos también exhibieron una potente inhibición de Toxoplasma gondii (tachyzoites), el agente etiológico de la toxoplasmosis, con valores de IC50 en el rango bajomicromolar. Dada la eficacia en la inhibición tanto de T. cruzi como de T. gondii, se pueden anticipar buenas perspectivas para este tipo de derivados como agentes antiparasitarios.