Estudios de reconocimiento molecular de WC-9 como inhibidores de la actividad enzimática de escualeno sintetasa

CHAO, MARÍA NOELIA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

La biosíntesis de esteroles está considerada como un blanco válido para la quimioterapia de enfermedades parasitarias incluida la trypanosomiasis americana (mal de Chagas). Esta biosíntesis conduce a ergosterol en parásitos, mientras que produce colesterol en el huésped mamífero. El ergosterol es fundamental para el ciclo de vida de los trypanosomatideos. Por otro lado, WC-9 (tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo; 1) es un potente inhibidor de la proliferación de Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la enfermedad de Chagas. El mecanismo de acción de WC-9 es la eliminación de los esteroles esenciales endógenos, por un bloqueo específico de su biosíntesis de novo de ergosterol a nivel de escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS), siendo un potente inhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQS de T. cruzi tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar con valores de IC50 de 88 nM y 129 nM.3 Las modificaciones estructurales en el anillo B como en 2 y 3 traen aparejada una mejora significativa en la actividad biológica de WC-9. La estructura cristalina de TcSQS aún no está disponible. Sin embargo, se ha resuelto recientemente el cristal WC-9-deshidroescualeno sintetasa de Staphylococcus aureus, postulándose que WC-9 se uniría al mismo bolsillo hidrofóbico S2 en TcSQS. En este sentido, se decidió modificar la posición del anillo B de la posición 4′ a la posición 3′ dando lugar a compuestos de fórmula 4 como se ilustra en el Esquema. La estrategia seguida involucraba un acoplamiento de Buchwald como paso clave. Se presenta la síntesis y evaluación biológica de esta nueva familia de análogos de WC-9.