Farnesil pirofosfato sintetasa como blanco molecular para Toxoplasma gondii

RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA; BARBOZA, ALEJANDRO PEDRO; FERRER-CASAL, MARIANA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN

Buenos Aires

Conferencia; XXV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias; 2012

Sociedad Argentina de protozoología

Los bisfosfonatos son análogos metabólicamente estables de pirofosfato, en los cuales un grupo metileno, en general sustituido, reemplaza al átomo de oxígeno puente, entre los dos átomos de fósforo, de la unidad pirofosfato. Los bisfosfonatos exhiben un amplio rango de actividades biológicas además de su uso en tratamientos prologados de distintas enfermedades óseas. Además de su acción en trastornos óseos, se ha encontrado que distintos bisfosfonatos pueden actuar como agentes antibacterianos, anticancerígenos, como inhibidores selectivos de la actividad enzimática de esfingomielinasa y, particularmente, como agentes antiparasitarios. Hace unos años, se había encontrado que algunos bisfosfonatos eran potentes inhibidores de la proliferación de Trypanosoma cruzi, sin toxicidad para las células huésped. El hecho que bisfosfonatos representativos aprobados por la FDA como pamidronato y alendronato actuaran como agentes antiparasitarios impulsó el diseño y síntesis de bisfosfonatos de estructuras novedosas. En efecto, se ha encontrado que bisfosfonatos de estructura diversa actuaban como agentes antiparasitarios no sólo contra T. cruzi, sino también contra otros trypanosomatidos como T. brucei rhodesiense, Leishmania donovani y L. mexicana), e incluso contra parásitos Apicomplexa tales como Toxoplasma gondii y Plasmodium falciparum. En nuestro laboratorio encontramos que los bisfosfonatos derivados de ácidos grasos presentaban propiedades antiparasitarias relevantes, particularmente los derivados de 2-alquil(amino)etil-, los 2-alquil(mercapto)etil-, y 1-fluoro-1-alquil-1,1-bisfosfonatos. Estos compuestos resultaron inhibidores del crecimiento de células de T. gondii y de su blanco molecular, farnesil pirofosfato sintetasa de T. gondii (TgFPPS). Muchos de estos bisfosfonatos sintéticos exhibieron valores de inhibición enzimática en el rango bajo nanomolar. Se discutirá la síntesis, evaluación biológica y modo de acción de estos compuestos.