Diseño, Síntesis y Evaluación de Fosfinopéptidos como Inhibidores de la Proliferación de Trypanosoma cruzi.

RAVASCHINO, ESTEBAN LUIS; DOCAMPO, ROBERTO; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Simposio; XV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2005

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química orgánica

El Mal de Chagas es una enfermedad infecciosa que afecta a alrededor de 18 millones de personas.1 Dado que las quimioterapias existentes para el tratamiento de esta afección siguen siendo deficientes, es necesario buscar nuevos blancos moleculares para el desarrollo de drogas antiparasitarias más específicas contra su agente etiológico, el parásito Trypanosoma cruzi. La biosíntesis de tripanotiona provee, en ese sentido, un blanco interesante ya que este metabolito es único en parásitos del orden Kinetoplastida y está ausente en mamíferos. Por lo tanto, la inhibición de enzimas involucradas en su biosíntesis, no presentes en mamíferos, se convierte en una nueva estrategia para el desarrollo de nuevas drogas selectivas contra esta enfermedad.2 Se presenta en este trabajo la síntesis y evaluación biológica de una serie de fosfinopéptidos análogos a glutatión, en los que el residuo l-Cys se reemplazó por una unidad de l-Leu y el carboxilato terminal por un grupo fosfinato, cuyas cadenas alquílicas poseen distinta longitud (Figura 1). El grupo fosfinato es conocido como mimético del estado de transición tetraédrico de ligasas C:N, como glutationilespermidina sintetasa (GspS) y tripanotiona sintetasa (TryS), involucradas en la biosíntesis de tripanotiona. Se han descripto distintos fosfinatos estructuralmente relacionados a los que aquí se presentan como potentes inhibidores de GspS de Crithidia fasciculata.3 Sin embargo, no se conocen hasta la fecha ensayos de actividad de este tipo de compuestos sobre céluas de parásitos. Se presenta en este trabajo la síntesis y evaluación bológica de distintos fosfinopéptidos. Los mismos se han preparado mediante una estrategia sintética convergente y caracterizados por RMN 1H, 13C, 31P y ESI-HRMS, y se evaluaron como inhibidores del crecimiento de las formas epimastigote y amastigote de T. cruzi. Los compuestos 4, 5, 6 y 7 fueron efectivos contra amastigotes, la forma clínicamente más relevante del parásito. La potencia del compuesto 5 fue comparable a la del conocido agente antiparasitario tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo (WC-9).4 La fórmula general de este fosfinopéptido constituye un farmacóforo simple que será útil para el diseño de nuevas drogas.   1. Moncayo, A. In: Eleventh Programme Report of the UNDP/World Bank/WHO Special Program for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). World Health Organization: Geneva, 1995, 67–75. 2 Fairlamb, A.H. Annu. Rev. Microbiol. 1992, 46, 695-729. 3 Chen, S; Coward, J. K. J.Org. Chem, 1998, 63, 502-509. 4 Cinque, G; Szajnman,  S. H.; Zhong, L; Docampo, R;  Schvartzapel, A. J.; Rodriguez, J. B.; Gros, E.G. J. Med. Chem. 1998, 41, 1540-1554.