Reacciones de tipo Michael con gem-Bisfosfonatos. Estudios Mecanísticos

GARCÍA LIÑARES, GUADALUPE; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; MORO, PABLO; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Simposio; XV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2005

Sociedad Argentina de Investigaciones en Qu

  En los últimos años ha crecido la investigación en la química de los ácidos bisfosfónicos y sus derivados, ya que presentan propiedades farmacológicas de importancia. Muchas de estas drogas se emplean actualmente para tratamiento de trastornos óseos;1 además, se demostró recientemente que son potentes inhibidores del crecimiento de trypanosomátidos.2 Teniendo en cuenta la relevancia de estos compuestos, se estudió el comportamiento químico de etiliden bisfosfonato de tetraetilo (1) y su epoxi derivado 1,2-oxiraniliden bisfosfonato de tetraetilo (2) como aceptores en reacciones de tipo Michael utilizando una variedad de nucleófilos, tales como reactivos de Grignard, compuestos organolíticos, organocupratos, alcóxidos y tiolatos. Por reacción de 2 con diversos reactivos de Grignard se obtuvo un inesperado producto de reordenamiento 3 independientemente de la naturaleza del compuesto organometálico (Esquema).3 La reacción consiste en un reordenamiento fosfonato-fosfato, el cual involucra una migración de un grupo dietoxifosfinilo de un átomo de carbono a un átomo de oxígeno.4 Se llevaron a cabo estudios mecanísticos y se encontraron evidencias de que la reación transcurre a través de especies paramagnéticas. Cuando la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas, se obtuvieron como productos principales los alquil fosfonatos de dietilo, donde el grupo alquilo corresponde al del reactivo de Grignard. Resultados similares se obtuvieron utilizando fenillitio como nucleófilo, mientras que no hubo reacción entre 2 y alquillitios. El compuesto 1 actuó como aceptor de Michael frente a distintos nucleófilos azufrados y oxigenados, obteniéndose los productos esperados de adición 1,4. Por otro lado, 2 reaccionó con alcóxidos a temperatura ambiente dando un inusual reordenamiento, obteniéndose los 2-alkoxietil fosfonatos de dietilo. Los resultados observados en la reacción de 2 con nucleófilos fueron extremedamente extraños. En conclusión, se observó que 2 experimentó un inusual reordenamiento independientemente de la naturaleza del nucleófilo, lo que constituye una novedad sobre este tipo de reacción de un epoxi derivado de gem-bisfosfonatos. Po otra parte, el compuesto 1 mostró tener capacidad para reaccionar como un típico acceptor de Michael con diversos nucleófilos. Se obtuvieron, además, fuertes evidencias de que algunas reacciones transcurren mediante un mecanismo radicalario.     [1] Rodan, G. A., Martin, T. J. Science 2000, 289, 1508–1514. 2 Szajnman, S. H., Bailey, B. N., Docampo, R., Rodriguez, J. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 789–792. 3 Szajnman, S. H.; García Liñares, G. E.; Moro, P.; Rodriguez, J. B. Eur. J. Org. Chem. 2005 (aceptado) 4 Gancarz, R., Gancarz, I., Deron, A. Phosphorus, Sulfur and Silicon 2000, 161, 61–69.