Sintesis y Evaluación Biologica de Carbanucleósidos Restringidos Conformacionalmente Empleando un Sistema Tiabiciclo[3.1.0]Hexano como Pseudoazucar.

ELHALEM, ELEONORA; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Simposio; XV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2005

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Los nucleósidos carbocíclicos son análogos de nucleósidos donde el átomo de oxígeno del anillo furanósico está reemplazado por un grupo metileno. La ausencia de una verdadera unión glicosídica le otorga mayor estabilidad metabólica ya que no son hidrolizados por fosforilasas e hidrolasas. Al igual que los nucleósidos convencionales, estos análogos presentan una amplia gama de actividad biológica como agentes antivirales y antitumorales.1 N-metano-carba-timidina (compuesto 1) es un nucleósido carbocíclico rigido en la conformación norte y es un potente agente antiherpético, mucho más efectivo que aciclovir contra Herpes simplex 1 y 2.2 La presencia del grupo ciclopropano fija la conformación del nucleósido en una geometría de tipo norte, requerida para el reconocimiento molecular. Se pensó en optimizar esta estructura restringiendo la conformación con un grupo de menor volumen que el ciclopropano como un epóxido. Este grupo era incompatible con la presencia de timina en la misma molécula porque ocurría ataque espontáneo del enol de la base sobre el epóxido.3 Sin embargo, el reemplazo isostérico del átomo de oxígeno del grupo epóxido por un átomo de azufre para dar el correspondiente episulfuro resultó apropiado. Este grupo sí es compatible con pirimidinas dando lugar a nucleósidos estables rígidos en la conformación norte. Por lo mencionado anteriormente resulta de sumo interés el reemplazo isostérico del átomo de oxígeno del grupo epoxi por un átomo de azufre para formar un grupo episulfuro y de esta manera analizar si este reemplazo conduce a derivados pirimidínicos estables y además estudiar la influencia de la restricción conformacional que introduce el grupo episulfuro. Se presenta la síntesis de modelos simples de carbanucleósidos contruidos sobre un sistema tiabiciclo[3.1.0]hexano como modelos para la preparación de los carbanuceósidos de fórmula general 3. Se requirió el desarrollo de nuevos métodos para la preparación de episulfuros en anillos de cinco miembros y, sobre esta base, se sintetizó la serie completa de los derivados 2. 1. Marquez, V. E. In Advances in  Antiviral Drug Design; De Clercq, E. Ed.; JAI Press Inc.: Greenwich, CT, 1996; Vol 2, pp 89-146. 2. Marquez, V. E.; Siddiqui, M. A.; Ezzitouni, A.; Russ, P.; Wang, J.; Wagner, R. W.; Matteucci, M. J. Med. Chem. 1996, 39, 3739–3747. 3. Comin, M. J.; Rodriguez, J. B.; Russ, P.; Marquez, V. E. Tetrahedron 2003, 59, 295–301.