Diseño y Síntesis de 1-Fluoro-1,1-Bisfosfonatos como Inhibidores de la Proliferación de Trypanosoma cruzi

SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; MORO, PABLO; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata, Argentina

Simposio; XV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2005

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

DISEÑO Y SÍNTESIS DE 1-FLUORO-1,1-BISFOSFONATOS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACION DE Trypanosoma cruzi Szajnman, S.H., Moro, P.,Rodríguez, J.B. Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Pabellón 2, Ciudad Universitaria, 1428 Buenos Aires, Argentina. E-mail: shs@qo.fcen.uba.ar   La enfermedad de Chagas (trypanosomiasis americana) es un grave problema de salud que afecta a millones de personas de acuerdo a los informes de la organización Mundial de la Salud. Distintos bisfosfonatos de fórmula general 1 inhiben la proliferación de T. cruzi sin toxicidad para las células hospedadoras. Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfatos (2) en los cuales un grupo metileno, en general sustituido, reemplaza al oxígeno puente entre los átomos de fósforo. En nuestro laboratorio, hemos desarrollado un nuevo tipo de bisfosfonatos que son derivados de ácidos grasos. Estos compuestos son potentes inhibidores de la proliferación de T. cruzi, en la forma clinicamente más relevante del parásito: amastigotes. El derivado del ácido heptanoico (compuesto 3, ácido 1-hidroxiheptil-1,1-bisfosfónico) es uno de los miembros más importantes de esta familia de drogas, presentando una efectividad comparable a conocidos agentes antichagásicos como tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo o nifurtimox.[1][2] El blanco molecular de estos bisfosfonatos es farnesil pirofosfato sintetasa de T. cruzi (TcFPPS). La sustitución en carbono-1 es de suma importancia para la actividad enzimática y celular de estos compuestos. Se decidió preparar una nueva serie de bisfosfonatos, en donde el grupo hidroxi se reemplaza por un átomo de flúor. Existían dos estrategias sintéticas posibles: (a) incorporar el átomo de flúor en 4 a través del carbanión y reacción con selectfluor y luego incorporación del residuo alifático; (b) adicionar la cadena como primer paso y luego introducir el átomo de fluor. Esta última fue mucho más útil ya que se evitaban los problemas asociados a la elevada solubilidad en agua que presenta 5. De esta manera, empleando la ruta b se preparó una serie de 1-fluoro-1,1-bisfosfonatos  de fórmula general 8 que serán evaluados contra T. cruzi.   [1] Szajnman, S.H.; Bailey, B.N.; Docampo R.; Rodriguez, J.B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 789–792. [2] Szajnman, S. H.; Montalvetti, A.; Wang, Y.; Docampo, R. Rodriguez, J. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3231–3235.