"¿Por qué los perturbadores endocrinos pueden producir efectos contrarios de acuerdo a la dosis? Acción del bisfenol A (BPA) sobre la transcripción del receptor de estrógeno alfa (RE) hipotalámico

MONJE L; VARAYOUD J; MUÑOZ DE TORO M; LUQUE EH; RAMOS JG

mar del Plata, Argentina.

Congreso; LI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2006

El BPA es un perturbador endocrino con actividad estrogénica de amplia distribución en el medioambiente. Nos propusimos investigar los mecanismos transcripcionales que median la alteración de la expresión del REa en el hipotálamo de hembras expuestas al BPA. Crías hembras se inyectaron vía sc con aceite (control), 20mg/kg (BPA20) y 0.05mg/kg (BPA05) de BPA desde el día postnatal 1 (DPN1) hasta DPN7 y se sacrificaron los DPN8 y 21. Por real-time PCR se determinó la abundancia relativa de transcriptos provenientes de los promotores OS, ON, O, OT, E1 y el ARNm total del gen del REa en el hipotálamo anterior. Además en DPN21 se evaluó estradiol sérico por RIA y el patrón de metilación de los promotores activos del gen del REa por análisis de restricción de ADN bisulfitado. En todos los grupos los promotores activos fueron el O, OT y E1. En DPN8 la dosis alta de BPA (BPA20) disminuyó la transcripción del REa (p<0.001) mientras que la dosis baja (BPA05) la aumentó (p<0.05). La menor transcripción del REa observada en los animales BPA20 se debió al silenciamiento parcial de los promotores O y OT, mientras que el aumento del ARNm del REa en las ratas BPA05 se debió a un aumento de la actividad del promotor E1 (p<0.05). Dos semanas después de finalizada la exposición al BPA (DPN21) ambos grupos tratados presentaron un aumento en la transcripción del REa a través de un incremento de la actividad de los promotores O y OT (p<0.01). No se detectaron cambios en los patrones de metilación en ninguno de los promotores activos estudiados ni en los niveles séricos de estradiol. Este trabajo demuestra que el BPA activa distintos promotores de un gen estrógeno-sensible de acuerdo a la dosis de exposición y al momento en que se realiza la evaluación. Este podría ser un mecanismo válido para explicar los diferentes y muchas veces contradictorios efectos reportados en la literatura sobre la actividad de los perturbadores endocrinos en dosis altas y bajas.