Exposición perinatal a xenoestrógenos altera el desarrollo uterino y la fertilidad. Mecanismos de Acción Hormonal en el tracto reproductor femenino

LUQUE EH; VARAYOUD J; RAMOS JG; BOSQUIAZZO VL; MUÑOZ DE TORO M

Mar del Plata, Argentina.

Congreso; V Simposio de la LI Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2006

En las últimas décadas se ha incrementado significativamente el uso de compuestos químicos hormonalmente activos y en consecuencia su diseminación ambiental. Estos químicos (pesticidas, derivados de plásticos, detergentes, etc) se clasifican como perturbadores endocrinos porque interfieren con el sistema endocrino alterando el normal funcionamiento de órganos y tejidos, particularmente los del tracto genital. La mayoría de estos compuestos poseen acción estrogénica (s.: estrógenos ambientales, xenoestrógenos). La exposición a xenoestrógenos, en niveles a los que humanos y animales están cotidianamente expuestos, durante períodos críticos del desarrollo genera señales biológicas atípicas que pueden distorsionar la morfogénesis normal. Los primeros días postnatales son críticos para el normal desarrollo del útero, siendo este período considerado de alta sensibilidad a la exposición a xenoestrógenos. Las consecuencias de una exposición temprana pueden manifestarse durante la vida adulta, cuando el útero sufre importantes adaptaciones para su normal funcionalidad reproductiva. En los días previos a la implantación hay, en el útero, un incremento localizado y hormonalmente controlado de la proliferación de las células estromales y endoteliales del endometrio. La proteína de homeodominio Hoxa-10 es un factor de transcripción que interviene en la regulación de la proliferación del estroma, mientras que el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) modula la del compartimiento vascular. Nuestro objetivo fue evaluar si la exposición neonatal a los xenoestrógenos bisfenol A (BPA) y dietilstilbestrol (DES) altera la actividad proliferativa relacionada con la implantación y la fertilidad. Ratas Wistar recibieron, desde el día siguiente al nacimiento (DPN1) hasta DPN7, aceite de maíz (control), DES (0.2 mg/kg), BPA0.05 (0.05 mg/kg) o BPA20 (20 mg/kg). Las hembras expuestas a xenoestrógenos fueron: a) OVX en DPN80 o b) sometidas a un test de fertilidad. Las hembras OVX se inyectaron con E2+Pg y se evaluó en útero: proliferación (incorporación de BrdU) en estroma subepitelial y endotelio, ERa, PR, ciclina G1, ARNm de Hoxa-10 y de VEGF y metilación diferencial de islas CpG en regiones reguladoras del gen Hoxa-10. Las hembras expuestas a DES o BPA mostraron menor proliferación del estroma subepitelial y del endotelio vascular asociados a expresión disminuida del ARNm tanto de Hoxa-10 como de VEGF. El silenciamiento observado en la expresión de Hoxa-10 en animales expuestos a xenoestrógenos no fue debido a cambios en la metilación de sus regiones promotoras. El test de fertilidad mostró que las hembras expuestas a xenoestrógenos presentaron un menor número de sitios de implantación. Los resultados demuestran que la exposición neonatal a xenoestrógenos disminuye la respuesta proliferativa hormonodependiente de las células estromales y endoteliales del endometrio uterino, y sugieren que este efecto sería mediado a través del silenciamiento de los genes Hoxa-10 y VEGF. Estas alteraciones podrían explicar la disminución en la fertilidad observada en las hembras adultas.