ACETILACIÓN DE TUBULINA EN Trypanosoma cruzi: UN NUEVO BLANCO CONTRA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

ALONSO VL

Rosario

Mesa redonda; XXI Congreso de la Sociedad de Biologia de Rosario; 2019

Sociedad de Biologia de Rosario

La Enfermedad de Chagas (o Tripanosomiasis Americana) es una de las 17 enfermedades tropicales desatendidas listadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y es endémica en 21 países de América Latina. El número de pacientes en los países desarrollados no endémicos también es creciente (algunos de ellos son: Australia, Canadá, Japón, España y Estados Unidos). En América Latina hay entre 5 y 6 millones de personas infectadas y se calcula que 70 millones de personas están en riesgo de contraer la enfermedad. Se calcula que causa 7.000 muertes por año y actualmente se estima que menos del 1% de las personas infectadas reciben tratamiento. Existen dos compuestos activos contra la Enfermedad de Chagas (nifurtimox y benznidazol) que son usados preferentemente en el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad. Ambos presentan fuertes efectos secundarios, por lo cual el tratamiento en fase crónica suele tener baja adherencia. Esta situación ha tornado evidente la necesidad de encontrar nuevos compuestos tripanocidas que puedan ser utilizados como alternativas terapéuticas para todas las etapas de la enfermedad. La acetilación de proteínas se ha revelado en los últimos años como una de las modificaciones postranscripcionales más frecuentes, tanto en bacterias como el células eucariotas. Si bien las bases moleculares de su acción no son completamente conocidas, se ha establecido que modula importantes procesos celulares como la modificación de la estructura de la cromatina, la transcripción, la progresión del ciclo celular, la regulación del metabolismo energético y la remodelación de microtúbulos. El conjunto de proteínas acetiladas, también denominado acetiloma, es mantenido y regulado por enzimas acetilasas y desacetilasas, y proteínas con bromodominios, una estructura que reconoce específicamente proteínas acetiladas en lisina. En los últimos años nuestro grupo se ha concentrado en el estudio de acetilasas, desacetilasas y bromodominios de Trypanosoma cruzi. Una particularidad muy llamativa de T. cruzi es poseer al menos dos proteínas con bromodominios citoplasmáticas, una de las cuales (TcBDF3) interacciona con la -tubulina acetilada. En epimastigotes, TcBDF3 está presente en todo el cuerpo celular de T. cruzi, asociado a los microtúbulos del corsé subpelicular y del flagelo. Mediante inmunolocalización por microscopía electrónica de transmisión también pudimos determinar que está presente en el citoplasma, el flagelo y en la zona del bolsillo flagelar y excluido del núcleo y del kinetoplasto. En tripomastigotes este patrón cambia notablemente y TcBDF3 se localiza exclusivamente en el flagelo, sugiriendo una función de esta proteína durante este proceso de diferenciación. La interacción de TcBDF3 con -tulina acetilada se caracterizó mediante co-inmunoprecipitación y utilizando péptidos sintéticos. Por otra parte, la acetilación alcanza a alrededor del 95% de la-tubulina total, contrariamente a las células de mamíferos, donde no supera el 5%. Estos patrones extensos de acetilación de tubulina son específicos de tripanosomátidos y la interacción con TcBDF3 parece cumplir roles esenciales ya que compuestos que inhiben la interacción TcBDF3/-tubulina tienen efectos negativos sobre el crecimiento de epimastigotes, la metaciclogénesis y la diferenciación de amastigotes a tripomastigotes. El desarrollo de moléculas pequeñas con actividad inhibidora dirigidas a las proteínas con bromodominos ha permitido destacar la importancia de la interacción bromodominio/KAc en células de mamíferos en la regulación de la biología de la cromatina y la transcripción de genes. Estos estudios proponen que la modulación de las interacciones bromodominio/KAc con moléculas pequeñas ofrecen nuevas oportunidades terapéuticas para una amplia gama de enfermedades humanas incluyendo cáncer y patologías de base inflamatoria. Utilizando a TcBDF3 como blanco hemos reportado diversos quimiotipos con capacidad de unión a este bromodominio que también afectan el normal desarrollo del ciclo celular de T. cruzi.