Evolución de Metalo-beta-lactamasas y Super bacterias: la última frontera de defensa bacteriana frente a carbapenemes

A. J. VILA

Congreso; Congreso SBR Rosario; 2018

Las β-lactamasas representan el principal mecanismode resistencia frente a los antibióticos β-lactámicos. En la última década, ladiseminación mundial de los genes que codifican para metalo-β-lactamasas (MBLs) ha limitado eluso de carbapenemes, antibióticos de última generación. Las MBLs  son enzimas dependientes de zinc de amplioespectro, es decir, capaces de hidrolizar todos los antibióticos β-lactámicos. Su diversidadestructural ha impedido el diseño racional de inhibidores. Nuestro grupo ha estudiado los determinantes estructurales de la función deMBLs de distintas bacterias, y hemos dilucidado su mecanismo catalítico y elmodo de reconocimiento de sustratos. La identificación del mismo mecanismo en enzimas estructuralmente diversassugiere estrategias de inhibición inspirados en la unión de sustratos y en elmecanismo, más que en la estructura de las enzimas. También hemos identificado los aspectosbioquímicos y biofísicos que confieren ventajas a estas enzimas en la evolución.La unión de Zn(II) es un aspecto critico en el periplasma bacteriano, nosolamente para activar estas enzimas, sino también para conferirles estabilidadin vivo. Hemos demostrado que la optimización de la afinidad de estas enzimaspor Zn(II) es un factor clave en la evolución clínica de las MBLs, y esteaspecto esta condicionado por la respuesta del sistema inmune, que dispara unhambreado de metal durante el proceso infeccioso.Finalmente, hemos descubierto que NDM, la MBLde Nueva Delhi, una de las más diseminadas mundialmente, es una enzima ancladaa membrana, lo cual le confiere una particular estabilidad frente al proceso dehambreado de Zn(II). Mas aun, esta localización celular favorece la secreciónde NDM en vesículas de membrana externa, un nuevo mecanismo de diseminación dela resistencia.