Estrategia para la inhibición de MBL: ¿qué hacemos con estos metales?

A. J. VILA

Congreso; Congreso de SADEBAC; 2018

Las β-lactamasas representan el principalmecanismo de resistencia frente a los antibióticos β-lactámicos. En la últimadécada, la diseminación mundial de los genes que codifican parametalo-β-lactamasas (MBLs) ha limitado el uso de carbapenemes, antibióticos deúltima generación. Las MBLs son enzimas dependientes de zinc de amplioespectro, es decir, capaces de hidrolizar todos los antibióticos β-lactámicos. Sudiversidad estructural ha impedido el diseño racional de inhibidores. Nuestro grupo ha estudiado los determinantes estructurales de la función deMBLs de distintas bacterias, y hemos dilucidado su mecanismo catalítico y elmodo de reconocimiento de sustratos. La identificación del mismo mecanismo enenzimas estructuralmente diversas sugiere estrategias de inhibición inspiradosen la unión de sustratos y en el mecanismo, más que en la estructura de lasenzimas. Hemos diseñado una serie de compuestos que emulan sustratos eintermediarios, y son inhibidores de las enzimas in vitro y reducen la CIM decepas clínicas que expresan distintas MBLs.También hemos identificado los aspectosbioquímicos y biofísicos que confieren ventajas a estas enzimas en la evolución.La unión de Zn(II) es un aspecto critico en el periplasma bacteriano, nosolamente para activar estas enzimas, sino también para conferirles estabilidadin vivo. Hemos demostrado que la optimización de la afinidad de estas enzimaspor Zn(II) es un factor clave en la evolución clínica de las MBLs, y esteaspecto esta condicionado por la respuesta del sistema inmune, que dispara unhambreado de metal durante el proceso infeccioso. Por lo tanto, se discutirá laposibilidad de usar terapia de quelación como estrategia de inhibición de MBLs.