Síntesis de 1,3,4-oxadiazoles activos en Trypanosoma cruzi

SERRA, ESTEBAN CARLOS; ALONSO, VICTORIA LUCIA; ESCALANTE, ANDREA M.; FURLAN, RICARDO L.E.

Cordoba

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

Sociedad Argentina de Química Orgánica

Los 1,3,4-oxadiazoles representan una plataforma heterocíclica interesante que se puede encontrar en muchos productos naturales y compuestos sintéticos. Algunos muestran bioactividades significativas como antiinflamatorias, anticonvulsivantes, antioxidantes, antihelmínticas, etc.a Previamente nuestro grupo reportó un inhibidor selectivo del parásito Trypanosoma cruzi, el agente causal de la enfermedad de Chagas, generado en una colección de acilhidrazonas desarrollada en medio acuoso mediante Química Combinatoria Dinámica.b En este trabajo presentamos la síntesis de 1,3,4-oxadiazoles 2,5-disustituidos a partir de la ciclación oxidativa de un grupo seleccionado de N-acilhidrazonas activas en T. cruzi, con el objetivo de lograr mejorar su bioactividad. Las N-acilhidrazonas seleccionadas fueron 1 y 2, y el catalizador utilizado para la ciclación fue Cloramina-T (C-T) o Diacetoxiiodobenceno (DIB) respectivamente, para dar como productos finales 3, 4 y 5 conforme al siguiente esquema de reacción: Se establecieron las estructuras de todos los compuestos por resonancia magnética nuclear de protones (1 H NMR), 13C NMR, y espectrometría de masa de alta resolución con ionización por electro-spray (ESI-HRMS). En particular, los espectros de 1 H RMN de las N-acilhidrazonas 1 y 2 muestran señales dobles características para cada uno de los protones alrededor del enlace C=N, sugiriendo que estos compuestos pueden estar presentes en la forma de dos isómeros geométricos en proporción 3:1 basado en los valores de integración de las señales de protones. Esto fue confirmado por experimentos en 2D, HMBC 1H-13C, donde se observa la conectividad entre protones y carbonos de los isómeros mayor (E) y menor (Z). Los espectros de 1H RMN de los compuestos 3-5 no presentan las señales del protones correspondientes a CH=N y a NH de sus hidrazonas precursoras, confirmando la formación del anillo 1,3,4-oxadiazol. Los espectros de masa ESI-HRMS exhiben los iones moleculares [M+H]+ que concuerdan con las estructuras de 3, 4 y 5. Los compuestos 3 y 4 muestran mejores concentraciones de inhibición (IC50) e índices de selectividad (SI) que 1 y 2 frente a todos los estadios del ciclo de vida celular de T. cruzy. Referencias:a- Reddy, G.; Park, S.; Cho, H.; Kim, T.; Lee, M. J. Med. Chem. 2012, 55, 6438?6444.b- García, P.; Alonso, V.; Serra, E.; Escalante, A.; Furlan, R. Med. Chem Lett. 2018, 9, 1002-1006.