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El diagnóstico de las Trombocitopenias Hereditarias (TH) constituye un desafío dada la heterogeneidad de las entidades comprendidas y la escasez de marcadores distintivos. El abordaje convencional se basa en la caracterización fenotípica seguida del estudio molecular de genes candidato, orientado según la sospecha clínica. La introducción de paneles genéticos abarcativos de todos los genes causales mediante secuenciación de nueva generación (NGS) constituye una alternativa diagnóstica de alto costo, siendo el acceso limitado en nuestro medio. Nuestro objetivo fue evaluar la utilidad del abordaje convencional en una cohorte consecutiva de 50 familias y describir la aplicación de la NGS en un subgrupo de pacientes sin diagnóstico etiológico luego del enfoque clásico. La caracterización fenotípica incluyó agregación plaquetaria, determinación de glicoproteínas de membrana plaquetaria y mepacrine para la evaluación de gránulos densos (en TH con tamaño plaquetario normal) por citometría de flujo, inmunofluorescencia para miosina 9 en todas las macrotrombocitopenias y para trombospondina-1 (gránulos alfa) en caso de plaquetas grises. El estudio molecular fue orientado hacia los genes candidato según sospecha diagnóstica y en un subgrupo se efectuó el estudio genómico mediante NGS en colaboración con un centro del exterior. Se estudiaron 115 pacientes pertenecientes a 50 familias con TH, edad: 24(0-72) años, 39% niños, 57% mujeres. Presentaban recuento plaquetario 92(4-172) x109/L, y score de sangrado según WHO: 0=30%, 1=39%, 2=16%, 3=9%, 4=6% de los pacientes. Un 80% de las familias tuvieron macroplaquetas, 2% microplaquetas, y 18%, plaquetas de tamaño normal. El patrón de herencia fue autosómico dominante en 83%, recesivo en 8%, ligado al X, 2% y 7% de novo. Un 50% recibió diagnóstico inicial de PTI. El 66% de las familias presentaron trombocitopenia aislada y 34% tuvieron algún integrante con manifestaciones sindrómicas asociadas a la trombocitopenia, como hipoacusia 18%, nefropatía 14%, mielodisplasia/leucemia/linfoma 12% y mielofibrosis, 4% del total de las familias. Diez pacientes fallecieron, 8 por causas relacionadas a la TH, incluyendo 4 por sangrado. Mediante el abordaje convencional, se efectuó un diagnóstico etiológico en 25 (50%) familias. En 8 familias sin diagnóstico etiológico luego del screening convencional, se efectuó estudio genómico mediante NGS, obteniéndose un diagnóstico en 4. Considerando ambos abordajes, el rédito diagnóstico fue 29/50 (58%) familias, con la siguiente distribución: 59% desorden MYH9, 14% Síndrome de Bernard-Soulier (7% clásico, 7% monoalélico), 7% Síndrome de Plaquetas Grises, 7% Desorden Plaquetario con Predisposición a Leucemia, 10% Trombocitopenia por mutación ANKRD26, 3% Wiskott-Aldrich. La mayoría de los pacientes en los que no se pudo efectuar un diagnóstico etiológico presentaban trombocitopenia aislada, leve, con moderado aumento del tamaño plaquetario y escaso sangrado.Si bien la cuidadosa caracterización fenotípica permitió en muchos casos elaborar un diagnóstico presuntivo, que fue luego confirmado por el estudio molecular, la frecuente ausencia de características distintivas dificultó el diagnóstico en una proporción sustancial de pacientes. La aplicación del NGS permitió aumentar el rédito diagnóstico, si bien sería necesario ampliar la población estudiada para establecer el valor real de este abordaje en nuestro medio. Acorde con la literatura, la entidad causal más frecuente fue el desorden MYH9. El diagnóstico etiológico preciso posibilitó la adecuada pesquisa de las complicaciones sindrómicas, que en muchos casos constituyeron un problema más grave que las manifestaciones hemorrágicas en sí. Entre ellas, la asociación con leucemia tiene implicancias éticas en el screening diagnóstico de las TH y terapéuticas, en relación al posible uso de TPO-miméticos, cuya seguridad en este contexto no ha sido evaluada.