Sindromes mieloproliferativos crónicos Philadelphia negativo

MOLINAS, FELISA C.

Ciudad de Salta

Conferencia; Congreso Sociedad Argentina de hematología; 2007

Sociedad Argentina de Hematología

Síndromes mieloproliferativos Philadelphia negativos Dra. Felisa C. Molinas Sección Hematología Investigación, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires   El desarrollo de las células hemáticas desde el célula madre hematopoyética (HSC), puede seguir dos caminos, la autorenovación o la diferenciación hacia progenitores comprometidos con una línea celular, un progenitor común linfoide (CLP) o un progenitor común mieloide (CMP). Estas células dan origen a los progenitores diferenciados que dan lugar a todas las células hematopoiéticas (Kaushansky, 2006). La evolución hacia las diferentes líneas células maduras requiere citoquinas específicas para cada etapa de la evolución, la sobrevida y la proliferación. La unión de estas citoquinas a su receptor específico gatilla un serie de señales que producen la fosforilación de proteinas citoplasmáticas,  que llevan a la transcripción génica. Una de las primeras proteinas es el JAK2, que fosforila al receptor y a otras proteinas como las STATS y las MAPK.   La mutación del JAK2 cambió la perspectiva de los SMP crónicos Philadelphia ngativos (Phi), en el sentido que, si bien se halló en el 95-97% de los pacientes con PV, sólo se encuentra en alrededor del 50% de los pacientes con TE y con mielofibrosis. Así mismo, dado que la mutación del JAK2 también se halló en los pacientes con SMP familiar, pero no en todos los pacientes con el fenotipo de PV, dio lugar a afirmar que la mutación del JAK2 no es la causa, sino una alteración en el curso de la enfermedad. Esto produjo algunas decepciones, pero no invalida que esta tirosina quinasa no constituya un target para la búsqueda de nuevos tratamiento de estos SMP crónicos. Sucede lo mismo en familias con SMP crónicos, en las que no todos los pacientes tienen la mutación, corroborando que la mutación es un fenómeno adquirido en la evolución de la enfermedad y no es la cusa.   La mutación del JAK2 es habitualmente heterocigota. La homocigocidad se produce, no por mutación del otro alelo, sino por recombinación genética en el cromosoma 9 (Skodal).   Se buscó la asociación de la mutación del JAK2 con otras alteraciones en este síndrome. Una de las primeras asociaciones fue los niveles más elevados de hemoglobina en TE por lo que se propuso que estos pacientes podrían evolucionar a PV (Green, 2005; Heller, 2006). También algunos grupos hallaron valores más elevados de leucocitos en los JAK2 mutados (Carobbio, 2007) y se halló que los pacientes con TE con la mutación tuvieron mayor incidencia de trombosis (Heller, 2006). Estos trabajos demostraron que la homocigocidad está presente en las células progenitoras de los pacientes con PV pero no en las  células progenitoras de los pacientes con TE. Las colonias BFU-Es de pacientes con PV  eran más frecuentes en la PV (Scout.2006). En una publicación reciente (Basquiera, Hematologica 2007) encontraron que el score de fosfatasa alcalina leucocitaria es más elevado en pacientes con PV o TE con el JAK2 mutado.   Dado que no todos los pacientes con SMP crónico tienen la mutación del JAK2, los grupos de trabajo de Mayo Clinic y Harvard, se abocaron a la investigación de otras mutaciones en estas enfermedades independientemente de la mutación del JAK2. Se halló una mutación en el receptor de la TPO MPL515 en 12/290 con MMM, en 4/318 con TE y en ninguno con PV. Por lo tanto la frecuencia de la mutación es del 5% para MMM y 1% para TE. Sugieren que dado que estas alteraciones son concomitantes con la mutación del JAK2, pueden tener una función complementaria en los SMP (Pardanani, 2006, Blood).   Este año, un grupo de investigadores de Harvard y de Inglaterra (N Engl J Med 2007,35:459), hallaron la mutación del JAK2 en el exon 12 en 10 pacientes negativos para el JAK2 del exón 14, de los que 6 eran PV y 4 eritrocitosis idiopática (EI). Las mutaciones son F537-K539delinsL, H538QK539L, K539L, N542-E542del. Los cuatro con EI tenían leucocitos y plaquetas normales y no tenían esplenomegalia. Algunos proponen que estas últimas mutaciones se deberían investigar en los pacientes sin la mutación del JAK2 en el exón 14. Pero, hasta ahora no hay otros grupos de trabajo que los estén estudiando.   El hallazgo de la mutación del JAK2 en el exón 14 tuvo como consecuencia las modificaciones de los criterios diagnósticos. Aún cuando la mutación no es la causa de la PV, el hecho que lo presenten la mayoría de los pacientes hace que la inclusión de esta mutación en los criterios diagnósticos sea prácticamente insoslayable. En cambio, dado que solamente está presente en alrededor del 50% de los casos con TE y mielofibrosis  y que su ausencia no cambia el diagnóstico, al menos por ahora, hace pensar que la mutación del JAK2 en el exón 14 no sea un requisito para su diagnóstico, pero que la positividad corrobora que son enfermedades clonales.   El descubrimiento de la mutación del JAK2 en el exon 14 en muchos de los pacientes con SMP crónicos, cambió el enfoque del diagnóstico y del tratamiento de estas enfermedades. La posibilidad de lograr en el futuro nuevos tratamientos enfocados en esta tirosina quinasa  es de particular interés, y de hecho ya existen grupos de trabajo que han ensayado la capacidad de inhibir en líneas celulares y en ratones la efectividad de algunas moléculas dirigidas contra la tirosina quinasa del JAK2 mutado (Pardanani,2007).   En un estudio (Kralovics,NEnlJMed 2005) los pacientes con PV y TE con la mutación del JAK2 tuvieron mayor duración de la enfermedad y mayores complicaciones trombóticas. Xu (Blood,2007) halló una prevalencia del 1% del JAK2 mutado en una población china sin SMP crónicos. Strobbe y col (Ann Hematol,2007) estudiaron 18 sujetos con hemoglobina normal o ligeramente aumentada y con plaquetas normales en los que 8 tuvieron la mutación. Analizando los casos en realidad 6/8 tenían plaquetas >450000/µl y 3 de ello superiores a 600000/µl. Por otra parte, 5 de los sujetos tenían edad superior a 67 años.   Los estudios realizados en familias con SMP crónicos demostraron que la mutación del JAK2 es adquirida secundaria a otra alteración que predispone a la PV familiar. Estas familias desarrollan SMP crónicos indiferenciables de los casos esporádicos.   La policitemia Chuvach es una enfermedad autonómica dominante que se describió por primera vez en individuos de la region de Chuvachia alrededor del rio Volga en Rusia. La mutación está en el cromosoma 11 en el gen HIF-1α, en el gen von Hippel-Lindau localizado en el cromosoma 3, C598T (Fig 1, Ang 2002). El HIF-1 es el principal regulador de los genes involucrados en la adaptación a la hipoxia. Se compone de 2 subunidades, la subunidad HIF-1α dependiente de oxígeno y la subunidad HIF-1β. La HIF-1α es una proteina estable en la hipoxia pero que rápidamente se degrada en normoxia por via de ubiquitinación, fenómeno que requiere la proteina VHL, hierro, oxígeno y una prolina hydroxilasa. La ausencia de degradación conduce al aumento de la hemoglobina.   La mutación dominante del gen del receptor de la EPO es la causa del 15% de las eritrocitosis primaria. Se describieron 11 mutaciones que resultan en un receptor truncado en el dominio citoplasmático C-terminal. Este receptor truncado carece de la regulación negativa aumentando los niveles de EPO circulante. Rives et al (Haematologica,2007) hallaron la mutación del JAK2 en 1/16 pacientes con eritrocitosis de etiología desconocida (1.5%). Por el contrario, otros autores hallaronla mutación del JAK2 en SMP familiar de manera no sistemática. Pacientes con el fenotipo de PV unos tenían la mutación y un familiar no.   Goettler et al (Blood,2005) en una población de 78 pacientes con SMP crónico hallaron correlación significativa entre la mutación del JAK2 y la sobre-expresión de PVR-1 en leucocitos (R=0.97) y con la formación de colonias eritroides espontáneas (R=0.97).