Factores en la reprogramacion fetal como origen de enfermedades del adulto

PIROLA, CARLOS J

Mar del Plata

Mesa redonda; LVIII Reunion Cientifica Anual, Simposio: "Sindrome Metabolico: la gran preocupacion medica del siglo"; 2013

Sociedad de Investigacion Clinica

Factores en la programación fetal como origen de enfermedades en el adulto. Carlos J Pirola, PhD, FAHA, FASHG. Departamento de Genetica y Biologia Molecular de Enfermedades Complejas. Instituto de Investigaciones Mèdicas (IDIM). Universidad de Buenos Aires-CONICET, Buenos Aires, Argentina. El Sindrome Metabólico (SM) es un riesgo prevalente de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 (T2D). El SM incluye enfermedades como la T2D, dislipidemias, obesidad central e hipertensión arterial, además de un estado proinflamatorio y protrombótico, poliquistosis ovárica y esteatosis hepàtica. La Genética de estas enfermedades es compleja variando dentro de un espectro desde formas monogénicas y sindrómicas, usualmente raras, a la(s) mas común(es) forma(s) poligenica(s) y multifactoril(es). Raramente pacientes con una forma mendeliana de estas enfermedades, salvo obesidad por mutaciones en el MC4R y el PPARG, expresan el cluster de anormalidades del SM. Los modelos animales a través de la genómica comparativa pueden proveer un mapa de regiones genómicas candidatas. Por ej: se han encontrado más de 26 regiones cromosómicas con genes asociados a hipertensión y otras tantas a obesidad y T2D. Entre ellas destaca la leptina y sistemas regulados por ella, como la TRH. Además, estudios de nuestro y otros grupos en humanos indican que variantes comunes de genes como TNF, ADRB3, SLC6A4, INSIG2, GAD2, CLOCK, FTO están asociadas al desarrollo del SM. Finalmente, las características epigenéticas como la estructura de la cromatina regulada por la metilación del DNA y modificaciones covalentes de las histonas pueden jugar un papel en el desarrollo del SM, lo cual es bien conocido para el Cáncer. Las modificaciones epigenéticas pueden transferirse a través de generaciones y depender de influencias ambientales como la dieta y el cuidado perinatal. Luego, las modificaciones epigenéticas son candidatas ideales para explicar la conocida relación entre el crecimiento fetal y el desarrollo de SM en la adultez, la llamada hipótesis de Barker. Nosotros hemos encontrado que la metilación del DNA en la región promotora de genes importantes en la biogénesis mitocondrial como PPARGC1A and Tfam esta relacionado al indice de masa corporal de la madre en neonatos y la resistencia a insulina en adolescentes y adultos en diversos tejidos. Lo que es coherente con una disminución del DNA mitocondrial en ambos extremos del crecimiento fetal (neonatos de bajo, SGA o alto peso , LGA, para su edad gestacional) , adoelescentes con insulino resistencia y adultos con esteatohepatitis. Por ultimo, la Biología de Sistemas nos dice que los mecanismos que se afectan en los neonatos SGA o LGA son inicialmente diferentes aunque luego converjan en un desbalance de la función mitocondrial. Como conclusión, el papel en el desarrollo del SM de genes como SLC6A4, PPAR y PPAR cuyos productos son el blanco de drogas aprobadas puede sugerir nuevas vias de tratamiento farmacológico del SM. Mientras tanto hay que reforzar las recomendaciones de cambios en los hábitos de vida que deberian comenzar desde la gestación o mejor aún, en la madre previos al embarazo.