Microangiopatía trombótica Trombocitopénica y Sindrome Urémico Hemolítico

H REPETTO Y ELVIRA E ARRIZURIETA

Nefrología Clinica

Luis Hernando Avedaño

Lugar: Madrid, España; Año: 2007; p. 1 - 6

Microangiopatía Trombótica   La púpura trombótica trombocitopénica (PTT) descripta por primera vez en 1924 por Moschowitz y el Sindrome Urémico Hemolítico (SUH) descripto mas tarde, en 1955, por Gasser son considerados variantes de un síndrome único. Los hallazgos comunes de ambas entidades son: la formación de trombos hialinos conteniendo gran cantidad de fragmentos del factor de von Willebrand (vWF) en la microvasculatura de varios órganos, anemia hemolítica, trombocitopenia y compromiso funcional de distintos órganos. La PTT afecta principalmente a encéfalo mientras que en el SUH,  el compromiso prevalente es renal. La PTT es una enfermedad poco frecuente, de comienzo brusco, con muy alta mortalidad (90%) y, que se asocia, a lupus eritematoso sistémico, trasplantes de médula ósea o de órganos sólidos, necrosis de médula ósea, quimioterapia u otras medicaciones, coagulación intravascular diseminada, pancreatitis y tumores metastásicos. Se ha responsabilizado a las formas ultragrandes del  vWF (Ul vWF) como causante de PTT y también de SUH. La persistencia de las formas UlvWF se deben a un proceso adquirido, por autoanticuerpos (responsable del 90% de los casos) o congénito, producto de la deficiencia de una proteasa (vWF-CP) que cliva al vWF generada por mutaciones del gen ADAMTS13. La proteasa que cliva a vWF es una metaloproteasa específica (una desintegrina y metaloproteasa con dominios tipo trombospondina) de la familia de  los ADAMTS que fisiológicamente cliva al vWF, luego de su síntesis y secreción por el endotelio, en una posición definida (Tir 1605 – Met 1606). Si la vWF-CP es deficiente, las formas Ul vWF persisten y  median la adhesión y agregación plaquetaria en los sitios con alto shear stress intravascular. Como resultado se forman trombos plaquetarios potencialmente obstructivos. Cuando los niveles de vWF–CP caen por debajo del 15 al 20% de los niveles normales hay una desviación hacia una producción de multímeros de gran tamaño y cuando disminuyen al 10% del normal comienzan a aparecer cuadros clínicos con trombosis y  trombocitopenia.  ADAMTS13 pertenece a una familia de  metaloproteasas de Zn  con dominios múltiples extracelulares en las cuales el dominio catalítico, con un motivo de sitio activo para el acoplamiento de Zn, es similar al de las proteasas ADAM  y es seguido por un dominio tipo desintegrina, una repetición central tipo trombospondina 1 (TSR), un dominio rico en cisteína, un dominio separador libre de cisteína y, usualmente uno o más dominios o repeticiones tipo trombospondina (TSRs). ADAMTS13 es activa constitutivamente  en la circulación con un rango estrecho de actividad en normales (79-127%). Estudios de expresión recombinante revelan que las construcciones truncadas de ADAMST13 en el dominio trombospondina central, retienen una pequeña fracción de actividad de clivaje de VWF. La adición de los dominios ricos en cisteína y dominios separadores aumentan marcadamente la potencia proteolítica hasta aproximadamente 50% de la actividad de la enzima completa.  Como los dominios separadores son esenciales para la interacción con los anticuerpos anti ADAMTS 13 de PTT , las variantes de ADAMTS que no contienen los separadores no son reconocidas o suprimidas por los anticuerpos tipo IgG de PTT. Las variantes de ADAMST13 no suprimibles pueden ser usadas para sortear algunas dificultades terapéuticas de PTT motivadas por anticuerpos anti-ADAMTS13. En la deficiencia hereditaria se han descripto mas de 55 mutaciones del gen de  ADAMTS13 en más de 60 pacientes.  Una mutación, 4143insA ha sido detectada en formas homocigotas y heterocigotas en múltiples familias de Europa, sugiriendo que pueden tener ancestros comunes. Además de las mutaciones, se han descripto por lo menos 26 polimorfismos en el gen de ADAMTS13. Los polimorfismos no pueden ser enteramente benignos habiendose visto que afectan la expresión de ADAMTS13 dependiendo del contexto de la secuencia. Los pacientes presentan usualmente durante el período neonatal episodios de trombocitopenia y hemólisis microangiopática que mejora rápidamente después de una transfusión de plasma. En pacientes con enfermedad menos severa la PTT puede presentarse tarde en la vida y recaer esporádicamente. En una  serie de 25 casos de PTT hereditaria, 30% tuvieron déficits neurológicos crónicos debido a strokes isquémicos o kernicterus. Insuficiencia renal aguda ocurrió por lo menos en 1 de 5 casos, siendo reversible tras la infusión de plasma. Se ha descripto insuficiencia renal crónica en pacientes que no recibieron tratamiento con plasma. También se ha descripto un caso de insuficiencia renal crónica en un paciente con una mutación H (cofactor de membrana proteico) que aparece en el SUH atípico. El tratamiento a largo plazo con plasma es una terapia efectiva pero desafiante para la PTT hereditaria. El riesgo de complicaciones serias y la posible coexistencia de otros desórdenes deben ser tenidos en cuenta cuando se evalúa cada caso para una opción de tratamiento. En la deficiencia adquirida de ADAMTS 13 se ha detectado la presencia de anticuerpos inhibitorios ( anticuerpos IgG) de ADAMTS13 en el 50-90% de los casos.  Los anticuerpos anti ADAMTS13 son detectables por ensayo de inmunoabsorción de enzimas acopladas en el 97-100% de los pacientes con deficiencia adquirida de ADAMTS13. Sin embargo, este ensayo puede dar falsos positivos en el 5 al 15% de la población general sin PTT. Las etiologías de los anticuerpos inhibitorios son desconocidas en la mayoría de los casos. El amplio uso de “ticlopidine” en los 90s fue acompañado de un aumento de la prevalencia de la PTT en 1 por 2000-4000 de los pacientes tratados, lo que representa un aumento de 65-130 veces  por encima de la evidencia conocida previa.   La infección por HIV puede también aumentar el riesgo de padecer PTT. Se cree que la plasmaféresis puede controlar la trombosis al reponer la enzima faltante hasta que el ADAMTS13 endógeno pueda recuperarse de los inhibidores. Muchos pacientes continuan con los niveles de actividad de ADAMTS13 disminuídos durante la remisión, indicando que la respuesta inmune no cede por completo y que los pacientes están en riesgo de recaer. En la PTT crónica los inhibidores de ADAMTS13 persisten con niveles altos  impidiendo la recuperación del ADAMTS13 endógeno a niveles detectables. En tales pacientes se ha usado  rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 , para deplecionar las células B e inducir la remisión de PTT. La eficacia del tratamiento con rituximab en pacientes con PTT crónica refractaria ha llevado a los investigadores a estudiar su uso en pacientes con PTT aguda o con recaídas múltiples. Dado que el curso de la PTT no es predecible, el rol del rituximab requiere una investigación rigurosa en estos casos. Se han descripto dos casos con mejor respuesta de la PTT asociada a lupus eritematoso sistémico al combinar plasmaféresis con ciclofosfamida y esteroides. Se ha postulado que la ciclosporina, que también mejora el tratamiento de la PTT sumado a la plasmaféresis podría actuar suprimiendo los anticuerpos del inhibidor de ADAMTS 13. Se ha propuesto que la severidad de la PTT podría estimarse por la relación entre vWF y ADAMTS 13 (vWF/ADAMST 13). Se ha reportado que una variante polimórfica del factor XIII Val34Leu (G100T) que enlentece la fibrinolisis podría ser un factor de riesgo trombótico.   Modelo animal de deficiencia de ADAMTS13   El ratón deficiente en ADAMTS13, generado por gene targeting es viable y no presenta manifestaciones de la enfermedad. Cruzando este ratón con el background genético de la cepa CASA/Rk se consigue una cepa parecida a PTT espontánea con trombos hialinos y disminución de la sobrevida en un subset de ratónes deficientes en ADAMTS13. La cepa de ratones, C57BL/6J, usada para generar el ADAMTS13 nulo en mayor medida expresa una forma de ADAMTS13 truncada después del TSR motif, mientras que la cepa  CASA/Rk expresa la forma entera. Se especula que la cepa salvaje del ratón C57BL/6J puede contener mutaciones que compensen para la deficiencia relativa del ADAMTS13. El cruzamiento genético con la cepa CASA/Rk puede perder las mutaciones protectoras llevando a la aparición del fenotipo PTT en el ratón ADAMTS13 deficiente.  Mas investigaciones sobre los genes protectores en la cepa C57BL/6 puede proveer información para comprender la variación de la severidad de la enfermedad.  Es de interés señalar la importancia que ha tenido conocer el rol de ADAMTS 13 en la patogénesis de la enfermedad pero, según muestran los estudios experimentales, otros factores no conocidos aún genéticos o ambientales deben ser encontrados.              Cataland SR, Jin M, Lin S, Kennedy MS, Kraut EH, George JN et al Ciclosporin and plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: Long term follow up with serial analysis of ADAMST13 ACTIVITY. 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