Reposicionamiento de drogas a la terapia del cáncer: el modelo del antiviral Ribavirina y la inhibición del eIF4E

MARTINEZ MARIGNAC VERONICA; ANSELMINO, LUCIANO; RICHARD SM

CABA

Congreso; 9º CONGRESO Y EXPOSICIÓN PARA LA CIENCIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA, BIOTECNOLÓGICA, VETERINARIA Y COSMÉTICA. etif; 2016

ETIF, ANMAT, MINCYT, PRESIDENCIA DE LA NACION

DESARROLLO FARMACEUTICOReposicionamiento de drogas a la terapia del cáncer:el modelo del antiviral Ribavirina y la inhibición del eIF4ELuciano Anselmino (1), Silvina Richard (2), Verónica Martínez Marignac (1)(1) Laboratorio Interdisciplinario de Biología y Genética Molecular (IBioGeM).Centro de Investigaciones Científicas y Transferencia Tecnológica a la Producción (CICYTTP-CONICET). Diamante, Entre Ríos, Argentina.(2) Laboratorio de Citogenética y Mutagénesis, Instituto Multidisciplinario de Biología Celular, Comisión de Investigaciones Científicas de la Provincia deBuenos Aires, Departamento de Ciencia y Tecnología de la Universidad Nacional de Quilmes, CONICET.La búsqueda de drogas o medicamentos de aplicaciónen terapias del cáncer entre aquellas que poseen un usoclínico para otras dolencias diferentes a cáncer resulta enuna estrategia de bajo costo y que permitiría acelerar elreposicionamiento a fase I y II.Una droga que recientemente se ha reposicionado y sehalla en estudios de fase II es el antiviral Ribavirina, unantiviral con más de 40 años en el uso clínico. Es inhibidorespecífico de la inositida -5?-monofosfato deshidrogenasa(IMPDH) y de la actividad del factor de iniciación eucarióticode la traducción 4E (eIF4E). La expresión y actividad deambos, IMPDH y eIF4E se halla marcadamente elevada encélulas malignas y la actividad del eIF4E es un limitante dela síntesis de proteínas cap-dependientes para muchos cánceresy está sobre expresado en cáncer colorrectal (CCR).Objetivos:Estudiamos el efecto de Ribavirina sobre la respuestaa Oxaliplatino y 5-FU, 2 drogas de uso convencional enCCR, en dos líneas celulares comerciales de CCR (HT29 yHCT116) con el ensayo de citotoxicidad de sulforodaminaB (SRB).Resultados:La administración de Ribavirina a concentraciones no toxicasresultó en sinergia con Oxaliplatino en ambas líneascon valores (R) de 2.93 ± 0.3 para HT29 y de 1.71 ± 0.2para HCT116, y presento efecto aditivo sobre 5-FU.Conclusiones:Demostramos que al inhibir la actividad del factor de traduccióneIF4E se logra una sensibilización de las célulasde CCR a Oxaliplatino. Se sugiere continuar los estudiospara verificar el grado de inhibición de eIF4E o IMPDH, yevidenciar la importancia en la reorganización de las víasPI3K/AKT como respuesta a los tratamientos con Oxaliplatinoen particular mTOR/eIF4E en las líneas de CCR.Lograr que Ribavirina pase a un estudio de fase I en CCRnecesita de mayores estudios pre-clínicos.