VIRUS ONCOLITICOS: Nuevas herramientas para combatir el cáncer. Eduardo G. Cafferata Fundacion Instituto Leloir, IIBA CONICET, Avenida Patricias Argentinas 435, C1405BWE-Buenos Aires – ArgentiVIRUS ONCOLITICOS: Nuevas herramientas para combatir el cáncer

CAFFERATA E

Mar del Plata

Congreso; 2do Congreso Bioquímico del Sudeste Bonaerense 2011; 2011

Centro de Bioquímicos IX Distrito

VIRUS ONCOLITICOS: Nuevas herramientas para combatir el cáncer. Eduardo G. Cafferata Fundacion Instituto Leloir, IIBA CONICET,  Avenida Patricias Argentinas 435, C1405BWE-Buenos Aires – Argentina. Tel: +5411 52387500 - Int 2108, Fax: +5411 52387501   En terapia génica se están utilizando virus para el tratamiento del cáncer, en el cual la replicación del virus en sí es el agente anticancerígeno ya que lleva finalmente a la muerte celular, y de ahí su nombre de Virus Oncolíticos. Los adenovirus han resultado ser uno de los agentes más utilizados por la terapia génica en el tratamiento del cáncer dada su baja patogenicidad en humanos, incapacidad de integración genómica, crecimiento en alto título, facilidad de modificación genética y que no requiere que la célula se esté dividiendo para infectarla. En la actualidad, de los 1060 ensayos clínicos de terapia génica en curso, 400 utilizan a los adenovirus como vectores (http://www.wiley.co.uk/genmed/clinical/). La mayoría de los ensayos clínicos fueron realizados con adenovirus tipo 5 y revelaron que aún no se ha solucionado la falta de un sistema de transferencia de genes que resulte efectivo y llegue específicamente a la célula blanco. Para poder resolver este problema se han abierto dos campos de estudio. El primero incluye modificaciones del genoma adenoviral (redireccionamiento transcripcional) con el propósito de lograr selectividad de replicación viral únicamente en la célula tumoral. A estos adenovirus se los denomina Adenovirus de replicación condicional (CRAds), que  llevan promotores específicos de tumor dirigiendo la expresión de los genes virales más importantes para la replicación y así lograr que los adenovirus se multipliquen en forma condicional en las células tumorales. El segundo punto de estudio trata sobre las modificaciones de la cápside de los vehículos virales para que el virus llegue específicamente a la célula tumoral (redireccionamiento). La infección de los adenovirus tipo 5 esta mediada por el receptor de membrana de coxsackie (CAR) y por unión a integrinas αv disparando la endocitosis del virus. Algunas células normales y tumorales son poco infectadas por los adenovirus tipo 5 debido a la baja expresión  de CAR y la mayoría solo lo expresa en la membrana basolateral de las células epiteliales blanco. Por lo tanto puede infectar un gran número de estirpes celulares que expresan el receptor CAR, esto hace muy difícil restringir naturalmente el tropismo por la célula tumoral por vía sistémica. Los tratamientos locales han demostrado una mayor efectividad como es el caso de dos adenovirus Onix 015 y Rexin G que han sido aprobados comercialmente para su uso como medicamentos en cáncer de cabeza y cuello. En los tratamientos intravenosos se ha observado que el virus  en su mayoría es adsorbido y eliminado por el hígado disminuyendo la llegada a sus células blanco. Se ha demostrado que el secuestro por el hígado de los Ad5 es por medio de la proteína hexon con un factor de coagulación denominado factor X. Esto proporciona una justificación más para el desarrollo de adenovirus con otros serotipos como el 3, 35 donde este último  se une débilmente al factor X comparado con el Ad 5. Además el Ad35 es uno serotipo raro y de muy baja prevalencia. Un dato importante es que la unión a las células es mediante el receptor CD46, el cual se halla sobre expresado en muchos tipos tumorales. En base a estos datos se ha comenzado a utilizar híbridos de fibras con Adenovirus serotipo 3 y 35, los cuales se unen exclusivamente al receptor CD46. Además estos serotipos al ser raros en la naturaleza, no presentan anticuerpos neutralizantes pre-existentes como lo presenta el Ad5  y además tienen una baja afinidad hepática.  El aumento de tropismo puede lograrse mediante el pseudotipeado de la cápside viral, modificando la fibra externa, como ya se mencionó o bien  incorporando ligandos para receptores alternativos o generando puentes mediante el uso de “diabodies”. La posibilidad de utilizar estas estrategias aumenta mucho las posibilidades de encontrar un promotor específico que tenga elevada actividad y, a su vez, selectividad en el entorno tumoral de tumores y metástasis.