Proteinas con dominios TPR regulan la localizacion subcelular y funcion de factores nucleares

ERLEJMAN A; LAGADARI M; MAZAIRA G; MOLINARI A; PIWIEN PILIPUK G; GALIGNIANA MD

Mar del Plata

Congreso; LIV Reunion Anual de SAIC; 2009

SAIC

Los dominios TPR son secuencias de 34 aa repetidas en tándem y que participan en interacciones proteína-proteína. Sólo 5 aa están conservados, por lo que no es posible realizar predicciones certeras respecto del tipo de proteínas con las que se asocian. Una asociación relevante ocurre con hsp90, a través de la que podrían modular a las múltiples cascadas de señales asociadas tales como las de receptores esteroidales, NFκB, tirosina-kinasas, STATs, p53, etc. Entre las proteínas TPR mejor estudiadas están las inmunofilinas de alto PM (IMMs) y varias co-chaperonas, entre ellas FKBPs, CyPs, Hop, XAP2, PP5, 14-3-3, SGT1, etc. En nuestro laboratorio hemos descripto un nuevo modelo de acción para receptores esteroidales según el cual el complejo hsp90-factor TPR regula su relocalización subcelular y la actividad transcripcional. En este trabajo analizamos la funcionalidad de distintos factores TPR tales como FKBP51, FKBP52, SGT1α, Hop y 14-3-3. Encontramos que FKBP52 favorece el retrotransporte, el anclado nuclear y la actividad transcripcional de GR, en tanto que FKBP51, 14-3-3, Hop y SGT1α lo antagonizan. GR es fácilmente extraído de sus sitios de anclado nuclear si la expresión de FKBP52 es abolida con un iRNA o por KO del gen. Los otros factores TPR arriba mencionados antagonizan a FKBP52 y aceleran la exportación de GR. La unión de ligando favorece el recambio de FKBP51 y Hop por FKBP52 y PP5, los que a su vez unen proteínas motoras. Estudios similares con otros factores nucleares tales como p53 y NFκB también mostraron regulación por proteínas TPR. La subunidad RelA/p65 y la kinasa IKK del inhibidor IκB se unen a FKBP51, la que se disocia cuando las células se estimulan con ésteres de forbol. De manera análoga a GR, FKBP51 también inhibe la actividad transcripcional de NFκB. Tomados en su conjunto, estas observaciones describen un nuevo mecanismo regulatorio de las cascadas de señales a partir de proteínas TPR.