Efecto del microambiente pro-inflamatorio sobre precursores dopaminérgicos humanos

SHIRLEY D WENKER

CABA

Seminario; Club de la glía; 2018

La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las enfermedades neurodegenerativas de mayor incidencia en personas mayores de 65 años. Es de lenta progresión y su rasgo distintivo es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas (DAn) en la región de la substantia nigra pars compacta (SN). Actualmente, no existe en el mercado farmacéutico terapias que detengan el progreso de la neurodegeneración o compensen a nivel celular la muerte neuronal. Debido a ésto y al hecho de que los síntomas motores de la EP se deben a la degeneración de un tipo celular específico, que son las DAn, se ha propuesto el trasplante de precursores dopaminérgicos como terapia regenerativa que compense la muerte de DAn en la EP y disminuyan así los síntomas motores asociados. Por ello, en este tipo de terapia, la fuente de precursores DA a ser empleada es un factor de gran relevancia que hay que tener en consideración. Los precursores DA se pueden obtener a partir de células madre fetales, embrionarias o células madres reprogramadas (CMR). El uso de células provenientes de legrados de fetos entre 6 y 11 semanas presenta una de las mayores limitaciones a nivel técnico y legal en la República Argentina y la utilización de células madre embrionarias en la clínica no está legislada en nuestro país. Dada esta restricción, el desarrollo de terapias celulares para la EP a partir de CMR se presenta como una alternativa promisoria. Mediante la tecnología de reprogramación celular, se pueden obtener, a partir de células adultas como fibroblastos de piel, CMR, las cuales poseen pluripotencialidad similar a las células madre embrionarias. De estas CMR pueden derivarse neuronas u otros tipos celulares. De esta manera, esta novedosa tecnología permite la obtención de DAn a partir de muestras de piel de donantes, lo cual facilita su posible uso en futuras terapias regenerativas.La eficacia de la terapia de reemplazo celular depende, entre otros factores, de la sobrevida de los precursores DA trasplantados y de su capacidad madurativa para diferenciarse a una neurona DA madura y funcional, e integrarse una vez trasplantada. Diversos trabajos han sugerido que el microambiente que rodea a las células trasplantadas condiciona la viabilidad y diferenciación celular afectando negativamente el éxito terapéutico del trasplante. En particular, se ha reportado que el ambiente inflamatorio induce muerte celular por mecanismos parcialmente conocidos como la apoptosis, y adicionalmente afecta la diferenciación dopaminérgica por mecanismos que aún no se encuentran completamente dilucidados. Es por ello que resulta fundamental profundizar en estas observaciones y estudiar en detalle como el microambiente inflamatorio puede afectar los procesos de sobrevida y diferenciación de los precursores dopaminérgicos.En base a dichos antecedentes, proponemos como hipótesis de trabajo que los factores pro-inflamatorios presentan dos efectos: 1- inducción de la muerte celular de precursores DA y 2- modulación negativa en el proceso de diferenciación de los precursores DA.Por ello, determinamos si factores pro-inflamatorios afectan la viabilidad celular. Se incubaron precursores DA con medio condicionado (MC) de microglía (basal y activada) y se estudiaron los siguientes fenómenos: muerte celular de precursores DA; grado de diferenciación neuronal y dopaminérgica; modulación de la expresión de factores de transcripción involucrados en el proceso de diferenciación DA