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La señalización por checkpoint permite que las células tumorales hagan frente a altas tasas de estrés replicativo y de esa manera previenen un incremento mutacional y, en última instancia, muerte celular. Específicamente, Chk1 retrasa la progresión de la fase S, lo que aumenta las posibilidades de reparar el ADN dañado antes de usarlo como molde replicativo. Por lo tanto, la inhibición de la Checkpoint Kinase 1 (Chk1) se ha convertido en una prometedora terapia contra el cáncer. Sin embargo, en la clínica, los tratamientos con inhibidores de Chk1 fallan con una frecuencia inesperada. Está muy bien establecido que la inhibición de Chk1 altera la coreografía replicativa. A su vez, dicha coreografía defectuosa genera niveles aumentados de ruptura de doble cadena (DSB, por sus siglas en ingles), comprometiendo la estabilidad genómica de las células en un grado que desencadena la muerte celular. El modelo actual propone que tales eventos son parte de una ruta lineal, por lo que la muerte celular está íntimamente ligada a la inestabilidad genómica en células Chk1 inhibidas. Sin embargo, las señales moleculares que unen esos fenotipos son desconocidas. Hemos llevado a cabo un análisis sistemático que implica la eliminación de factores que son cruciales para cada uno de los procesos modulados por la inhibición de Chk1. En tales escenarios experimentales, hemos examinado, entre otros, la acumulación de DSB mediante el ensayo de COMETA neutro, y la inestabilidad genómica mediante el ensayo de micronúcleos y por cuantificación de anafases aberrantes. Presentaremos datos que demuestran que la deficiencia de Chk1 causa daño al ADN por dos vías diferentes discernibles en función del momento del ciclo celular. Finalmente, creemos que dicha información podría usarse para mejorar las terapias contra el cáncer basadas en la inhibición de Chk1, ya que podríamos inducir muerte celular sin atravesar inestabilidad genómica.