Parkinson's associated kinase LRRK2 regulates protein synthesis and the stress response

MARCELO PÉREZ; GRACIELA LIDIA BOCCACCIO; LAROTONDA, LETICIA

Buenos Aires

Congreso; RNA Molecular and Cellular Biology Workshop; 2018

RNA society

Un concepto emergente en biología celular es la existencia de compartimentos celulares citoplasmáticos carentes de membrana, denominados "organelas líquidas". Dentro de este grupo se encuentran los gránulos de estrés (SGs). Éstos son agregados macromoleculares de mRNAs y proteínas específicos de la respuesta celular a estrés y se forman transitoriamente acompañando el silenciamiento traduccional global, que ocurre típicamente durante la exposición a estresores. Mediante un screen por RNAi en células de Drosophila encontramos que el KD de LRRK potencia la formación de gránulos de estrés. El efecto está conservado en su homólogo humano, LRRK2, asociado a Parkinson hereditario. Esta enfermedad neurodegenerativa no se había vinculado previamente con la formación de SGs. Nos propusimos investigar cómo es que LRRK2 participa en los mecanismos que afectan la dinámica de SGs. LRRK2 fosforila varias proteínas ribosomales e hipotetizamos que regula la formación de SGs afectando la traducción. La marcación con puromicina de péptidos recientemente sintetizados seguida de western blot cuantitativo indicó preliminarmente que el KD de LRRK2 disminuye la síntesis proteica. Conjuntamente con el efecto del KD de LRRK2 en la expresión reporteros traduccionales expresados en cerebros de mosca y el aumento de marcadores de estrés celular, estas observaciones sugieren que la desregulación de LRRK2 provoca estrés proteotóxico, facilitando la formación de SGs.