LA REGENERACIÓN AXONAL MEDIADA POR LA INTERACCIÓN ENTRE LA INMUNOFILINA FKBP52 Y EL FÁRMACO INMUNOSUPRESOR FK506 RECAPITULA LOS PROCESOS DE LA NEURODIFERENCIACIÓN PRIMIGENIA

QUINTA HR; GALIGNIANA MD

Mar del Plata

Conferencia; LVI Reunion Anual de SAIC; 2011

SAIC

El macrólido FK506 se une a proteínas intracelulares llamadas inmunofilinas (IMMs). Algunas IMMs como FKBP52 forman complejos con las chaperonas de receptores esteroidales. FKBP52 es muy abundante en el sistema nervioso, pero su función es desconocida. Previamente reportamos que FK506 induce la diferenciación de células estirpe neuronal. Aquí investigamos si FKBP52 es responsable del efecto neurotrófico. FK506 diferenció tanto a células N2a (neuroblastoma) como a células hipocampales embrionarias. El fenotipo neuronal se acompañó de la inducción de ßIII-tubulina, Map2 y Tau1, así como de las chaperonas Hsp90, Hsp70, p23 y FKBP52. Curiosamente, Hsp90, p23 y FKBP52 forman un anillo perinuclear que se redistribuyó al citoplasma y los terminales axonales con FK506. Las áreas perinucleares que ocupaban adquirieron alta actividad transcripcional. Al sobreexpresar FKBP52, las neuritas fueron ~50% más largas que en células control, y su knock-down inhibió la diferenciación y la formación de estructuras perinucleares. Para evaluar la neurorregeneración, se seccionaron mecánicamente los axones. Las chaperonas se concentraron en áreas perinucleares tal como se ve las células indiferenciadas, y con FK506 regeneraron sus axones (positivos para sinpasina-1), sugiriendo que estas neuronas recapitularon el fenómeno de diferenciación durante la neurorregeneración. En línea con ello, observamos transdiferenciación de células gliales (GFAP+) en neuronas (bIII-tubulina+), hipótesis basada en que ambos tipos celulares comparten un precursor común (nestina+). La sobreexpresión de FKBP52 en astrocitos los transformó en células radiales sin necesidad de agregar FK506, mientras que FK506 aceleró el proceso. El knock-down de FKBP52 inhibió la transdiferenciación mediada por FK506. Proponemos que FKBP52 modula la expresión génica durante la neurodiferenciación y la neurorregeneración, siendo su ligando FK506 un candidato terapéutico para casos de daños nerviosos.