Diseño racional, síntesis y evaluación biológica de heterociclos nitrogenados con potencial actividad antichagásica.

CASAL J.J.; CICCARELLI A.; LOMBARDO M.E .; BRUNO A.M.

Universidad Nacional de Lanús, Provoncia de Buenos Aires - Argentina

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química "Bicentenario de Mayo" - iV Workshop de Química Medicinal - II Reunión Latinoamericana de Química Medicinal.; 2010

Asociación Química Argentina

DISEÑO RACIONAL, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE HETEROCICLOS NITROGENADOS CON POTENCIAL ACTIVIDAD ANTICHAGÁSICA. Juan José Casal1, Alejandra Ciccarelli2, María Elisa Lombardo2 y Ana María Bruno1. 1Departamento de Química Orgánica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Junín 956. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. E-mail: anabruno@ffyb.uba.ar. 2Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP), CONICET-UBA. Av.Córdoba 2351- Hospital de Clínicas. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. La enfermedad de Chagas es una enfermedad endémica de América Latina, que afecta a 16-18 millones de personas y en nuestro país, la población expuesta al riesgo de contraer la infección se estima en alrededor de diez millones, con 2.500.000 individuos infectados, de los cuales el 25 o 30 % tendrá algún daño en el miocardio, luego megaformaciones digestivas y el compromiso del sistema nervioso central.1 El agente etiológico es el T. cruzi, cuyo ciclo de vida involucra obligatoriamente el pasaje a un vertebrado (mamífero, incluyendo al hombre) y un invertebrado huésped, en diferentes estadios.2 La transmisión de la enfermedad ocurre principalmente a través del vector (80 a 90 %), por transfusiones sanguíneas (5 a 20 %) y por ruta congénita (0,5 a 8 %).. Actualmente las únicas drogas disponibles en el mercado son el nifurtimox (Bayer 2502, Lampit®)3 y el benznidazol (RO7-1051, Rochagam®, Radanil®)4. Ambas drogas son efectivas en la etapa aguda, pero no en la etapa crónica, aunque el benznidazol es también efectivo en la primera etapa crónica solamente en niños. Estos fármacos poseen efectos tóxicos severos y resultan ineficaces por generación de resistencia. A causa de estos efectos adversos, el nifurtimox se retiró del mercado en la mayoría de los países afectados. El avance en el entendimiento de la maquinaria bioquímica del parásito y del sistema de defensa detoxificante del parásito5, permite llevar a cabo un diseño racional de nuevas drogas que actúen selectivamente en blancos específicos del mismo.6,7 Debido a los excelentes resultados de actividad tripanomicida obtenida con derivados de imidazoisoquinolinonas8, en donde muchos de los compuestos sintetizados mostraron una excelente actividad frente a T. cruzi (cepa Tulahuen Tul 2) con valores de IC50 entre 0.5 y 3 μM, resultando ser mejores que la droga utilizada como referencia en el ensayo biológico, nifurtimox (IC50 7.7 μM), se dio continuidad al estudio de estas moléculas, núcleos farmacofóricos activos. Así es que a partir del heterociclo 2,3-dihidroimidazo[1,2-b]isoquinolin-5(1H)-ona (1) y sus derivados que demostraron poseer mayor actividad y menor citotoxicidad frente a T. cruzi (cepa Tulahuen) se llevó a cabo la obtención de distintos derivados de ftalazinas como un modelo simplificado del heterociclo 1. NNHO Fig. 1 La síntesis de los derivados de ftalazinas se realizó mediante la aplicación de tecnología de microondas por reacción entre anhídrido ftálico e hidracinas convenientemente sustituidas, obteniéndose los productos deseados con alto rendimiento y pureza. (Esquema 1) Esquema 1: Síntesis de ftalazinas a través de radiación microondas. NNHOORR1OOOR1+H2NNHRMW R1: H R: H, CH3, COOEt, Ph, Bz, 4-ClPh, 4-COOHPh, Ts, 2-FPh. R1: NO2 R: H, CH3, COOEt, Ph, Bz, 4-ClPh, 4-COOHPh, Ts, 2-FPh. R1: CH3 R: H, CH3, COOEt, Ph, Bz, 4-ClPh, 4-COOHPh, Ts, 2-FPh. Estos compuestos fueron evaluados por su actividad antichagásica en un estudio preliminar por su efecto tripanomicida sobre cultivos de epimastigote de T. cruzi (cepa Tulahuen Tul 2) usando benznidazol como droga de referencia, evaluando cómo afecta al crecimiento, morfología y estado de oxido-reducción de la célula. Los compuestos resultaron ser moderadamente activos y presentaron valores de IC50 entre M aunque no resultaron ser citotóxicos. Se puede determinar que lam10-12  presencia de un resto fenilo o bencilo en posición 2 del núcleo ftalazina incrementa su actividad con respecto del heterociclo sin sustituir. La sustitución en posición 7- por un grupo nitro o metilo no mejora sustancialmente la actividad observada por sus homólogos sin sustitución. Esto nos alienta a seguir realizando modificaciones estructurales en este heterociclo base para determinar los requerimientos estructurales mínimos necesarios en esta familia de compuestos, pudiendo en un futuro predecir nuevos fármacos que resulten más activos. Referencias: 1- WHO-World Health Organization. Chagas Disease Thirteenth Programme Report UNDP/TDR, Geneve. (1997) 2- C. Hoare; F. Wallace. Nature (1966), 244, 69. 3- R. Docampo; S. N. Moreno. Fed. Proceed. (1986), 45, 2471. 4- A. Polak; R. Richle. Ann. Trop. Med. Parasitol (1978), 72, 228. 5- A. Ciccarelli; L. Araujo; A: Battle; E. Lombardo. Parasitology (2007), 134, 959. 6- J. R. Coura, S. L. de Castro, Mem. Inst. Oswaldo Cruz, (2002), 97 (I), 3. 7- V. G. Duschak, A. S. Couto, Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery, (2007), 2, 19. 8- M. Bollini, J. J. Casal, D. E. Alvarez, L. Boiani, M. González, H. Cerecetto, A. M. Bruno. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2009), 17 (4) 1437.