Actividad anti-T.cruzi de tiazolilhidrazonas derivadas de 1-indanonas con capacidad inhibitdora de la biosíntesis de esteroles de membrana.

CAPUTTO M. E.; CICCARELLI A; MOGLIONE A.; MOLTRASIO G.; LOMBARDO E.; FINKIELSZTEIN L.

Universidad Nacional de Lanús, Provincia de Buenos Aires - Argentina

Congreso; XXVIII Congreso argentino de Química "Bicentenario de Mayo" - IV Workshop de Química Medicinal - II Reunión Latinoamericana de Química Medicinal; 2010

Asociación Química argentina

ACTIVIDAD ANTI-T.CRUZI DE TIAZOLILHIDRAZONAS DERIVADAS DE 1-INDANONAS CON CAPACIDAD INHIBIDORA DE LA BIOSINTESIS DE ESTEROLES DE MEMBRANA     María Eugenia Caputto,1 Alejandra Ciccarelli,3 Albertina Moglioni,2 Graciela Moltrasio,1 Elisa Lombardo,3 Liliana Finkielsztein.2   1Depto. de Química Orgánica. 2Química Medicinal, Depto. de Farmacología. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Junín 956, 1113, Buenos Aires, Argentina. lfinkiel@ffyb.uba.ar 3CIPYPUBA-CONICET, Htal. de Clínicas José de San Martín, Buenos Aires, Argentina.     Introducción El Trypanozoma Cruzi (T. cruzi) es el agente causante de la tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, la cual es endémica en Latino América, particularmente en nuestro país en las provincias del noroeste. Esta enfermedad se presenta en tres formas clínicas: aguda, indeterminada y crónica. Actualmente la quimioterapia para esta parasitosis es insatisfactoria, Nifurtimox y Benznidazol han sido usados en los casos agudos, pero su eficacia varía entre las distintas zonas geográficas probablemente como consecuencia de las diferentes cepas del parásito; ambas drogas tienen serios efectos secundarios, incluyendo anorexia, vómitos, polineuropatía periférica y dermopatía alérgica como consecuencia de los daños oxidativos o reductivos en los tejidos del huésped. Además, no existe un tratamiento efectivo para la forma crónica de la enfermedad la cual lleva a un 40% de daño cardiaco irreversible. En las últimas dos décadas nuevos avances en los conocimientos de la bilogía y la bioquímica de T. cruzi han llevado a la identificación de múltiples dianas terapéuticas. Entre ellas la biosíntesis del ergosterol, producto final del metabolismo lipídico del parasito. Muchos tiazoles son utilizados actualmente para el tratamiento de enfermedades causadas por hongos y levaduras, los cuales interfieren en la biosíntesis de novo o con la funcionalidad de los esteroles en estos organismos. Teniendo en cuenta estos antecedentes y, dado que existe una imperiosa necesidad de disponer de nuevos agentes efectivos para combatir esta parasitosis, hemos diseñado y sintetizado una serie de tiazolilhidrazonas (TZHs) derivadas de 1-indanonas. En este trabajo presentamos la síntesis de estos compuestos mediante el uso de tecnología microondas  así como también, la evaluación de su actividad biológica frente a las formas epi y tripomastigote del parásito, su citotoxicidad  y su rol como inhibidores de la biosíntesis de esteroles.   Resultados Se preparó una quimioteca de 17 TZHs derivadas de 1-indanonas sustituidas en la posición 4’ del núcleo tiazólico con restos fenilo. Estas TZHs se sintetizaron a partir de tiosemicarbazonas de 1-indanonas y los correspondientes cloruros de fenacilo en DMF, utilizando tecnología de microondas. En el siguiente esquema se muestra la reacción de síntesis correspondiente.           La evaluación de la actividad tripanocida se realizó sobre dos estadios del ciclo de vida del parásito: la forma epimastigote (la cual prolifera en el tubo digestivo del vector) y la forma  tripomastigote (la cual se encuentra en el sistema circulatorio del huésped y es no proliferativa). El ensayo de actividad tripanocida en epimastigotes se llevó a cabo sobre una suspensión del parásito (cepa Tulahuen tul 2) en medio de cultivo, a la cual se le adiciona la droga a ensayar en diferentes concentraciones. Los resultados se expresan como valores de IC50 que es la concentración que inhibe el crecimiento en un 50 %. La actividad tripanocida sobre tripomastigotes se evaluó sobre sangre de ratón infectado (1,5 x 106 parásitos/ml) con distintas concentraciones de TZHs (1, 10 y 100 µg/ml) Los resultados se expresan como porcentaje de lisis con respecto al control sin tratar. Las TZHs no resultaron ser citotóxicas sobre células de mamífero (línea celular He-La) hasta una concentración 100 µM. (Benznidazol CC50: 82.79 µM) Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla:       Nº R1 R2 R3 R4 CI50 (Epimastigote) (µM) %Lisis (Tripomastigote) 1 µM   10 µM   1 H H H H 21.26 ND ND 2 H H H CH3 >15 6.49 3.90 3 H H H Cl 9.55 10.39 41.56 4 OCH3 OCH3 H H 11.15 24.68 6.49 5 OCH3 OCH3 H CH3 >15 6.49 33.77 6 OCH3 OCH3 H Cl 7.82 35.06 37.66 7 H H CH3 H 7.89 11.69 50.65 8 H H CH3 CH3 4.84 24.68 58.44 9 H H CH3 Cl 5.00 71.93 76.62 10 H H OCH3 Cl 12.94 37.66 54.55 11 H H NO2