Búsqueda asistida por computadora de nuevos agentes terapéuticos para la enfermedad de Chagas. Descubrimiento de inhibidores del transporte de poliaminas en T.cruzi.

ALBERCA, LUCAS N; SBARAGLINI ML; BALCAZAR DE; FRACCAROLI L; CARRILLO C; ALAN TALEVI

Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Simposio; XVII Simposio Internacional sobre enfermedades desatendidas; 2015

Mundo Sano y el Instituto de Investigaciones Epidemiológicas

Introducción: La enfermedad de Chagas afecta a más 6 millones de personas en Latinoamérica. Actualmente solo hay disponibles dos fármacos para su tratamiento: benznidazol y nifurtimox; ambos presentan serios efectos adversos y eficacia limitada en la etapa crónica de la enfermedad. Por ello, existe la necesidad de encontrar nuevos fármacos que superen estas limitaciones. En este sentido, algunos blancos moleculares novedosos son los transportadores de poliaminas en T.cruzi, esenciales para el parasito. Materiales y Métodos: Se realizó una búsqueda computacional de posibles fármacos antichagásicos que estén siendo utilizados con otra indicación terapéutica. Este procedimiento, conocido como reposicionamiento de fármacos, presenta grandes ventajas frente a la búsqueda de fármacos de novo, principalmente porque se reducen considerablemente los costos y tiempos requeridos para el desarrollo de un medicamento innovador. En este trabajo nos hemos enfocado en la búsqueda de inhibidores del transporte de poliaminas, las cuales participan en funciones esenciales del parásito. Se compiló una base de datos conteniendo análogos de poliaminas con y sin efecto tripanocida. Con esta base, se obtuvieron modelos computaciones capaces de identificar análogos de poliaminas con efecto inhibitorio sobre T. cruzi. Dichos modelos fueron aplicados en una campaña de tamizado virtual, para identificar potenciales antichagásicos entre fármacos ya utilizados para otras indicaciones terapéuticas. 6 de los compuestos seleccionados fueron adquiridos y evaluados experimentalmente. Se evaluaron los compuestos en ensayos de proliferación del parasito y medimos la IC50. Luego evaluamos la inhibición del transporte en presencia de las drogas. Resultados: De la campaña de tamizado virtual se seleccionaron 156 compuestos como posibles inhibidores del transporte de poliaminas. 5 de estos candidatos se evaluaron experimentalmente. 3 compuestos presentaron efecto inhibitorio dependiente de la concentración de droga sobre la proliferación de T. cruzi, obteniéndose valores de IC50 de 4.8 50μM. Además los 3 compuestos presentaron una inhibición mayor al 50% del transporte de putrescina respecto del control. Conclusión: Hemos podido encontrar compuestos activos entre más de 13000 compuestos que fueron tamizados con una inversión mínima de tiempo y dinero. Además, los buenos resultados obtenidos para 3 compuestos justifican la realización de ensayos en modelos murinos de infección agudo y crónica. Esto nos demuestra la importancia de la estrategia utilizada para la búsqueda de segundos usos médicos para enfermedades olvidadas.