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Introducción: La Fracción D obtenida de Grifola frondosa (Maitake) mejora los parámetros inmunológicos. Además, actúa directamente sobre la célula tumoral, induciendo apoptosis, y modula ciertas moléculas blanco en las células neoplásicas. Objetivo: Identificar los genes responsables de la supresión del fenotipo tumoral inducidos por la Fracción D en células de cáncer de mama. Materiales y Métodos: La Fracción D fue proporcionada por Mushroom Wisdom Inc, Nueva Jersey, EE.UU. Células MCF-7 fueron tratadas con concentraciones crecientes de Fracción D durante 24 horas. El ARN total se aisló y fue empleado para la hibridación de cDNA Microarrays de 25.000 genes humanos. Las muestras fueron evaluadas por la prueba de análisis de varianza y la diferencia entre los grupos experimentales se analizó mediante t-test (p <0,05). Resultados: El tratamiento de células MCF-7, por 24 horas, con 183 µg/ml de Fracción D, aumentó significativamente la expresión de 430 genes. Además, se detectó que 75 genes fueron downregulados, de manera dependiente de la dosis. Entre ellos, la Fracción D estimuló la expresión de p27/Kip1, RBBP4, RASSF2 y CAV1, genes que bloquean el crecimiento y la proliferación celular; activó la vía TGFβ antiproliferativa y downreguló las vías proliferativas mediadas por AKT, IGF y NFkB. Además, aumentó la activación de genes pro-apoptóticos: BAK1, BCLAF1, BCL2L13, RASSF2, FADD y SPARC; mientras que suprimió la activación de la vía antiapoptótica PI3K-AKT. Bloqueó la naturaleza metastásica de células MCF-7 mediante sobre-expresión de ITGA2, ITGA9, MTSS1 y downregulación de CD44 e ICAM-3. Indujo la sensibilidad a quimioterapia por la sobre expresión de SPARC, Cul3 o por down modulación de ABCG2. Conclusiones: la Fracción D modula el nivel de expresión de moléculas blanco tumorales y, posiblemente revierte el fenotipo agresivo/maligno mediante alguno de los mecanismos moleculares postulados aquí.