Efecto del microambiente sobre el plegamiento anómalo de la apolipoproteína A-I humana

NAHUEL A. RAMELLA, ; EDUARDO D. PRIETO, ; OMAR J. RIMOLDI, ; GUILLERMO R.SCHINELLA,; M. ALEJANDRA TRICERRI.

Buenos Aires Argentina

Congreso; XL Reunión Anual de la SAB; 2011

Sociedad Argentina de Biofísica

Entender los eventos moleculares que determinan el plegamiento anómalo de una proteína requiere el estudio detallado del complejo escenario en el que la misma circula e interactúa durante su vida media. Factores tales como interacción con ligandos o membranas, modificaciones químicas o ?crowding? pueden ser cruciales para desplazar la estructura nativa hacia otra que sea más susceptible a agregarse irreversiblemente (1). Así, las amiloidosis pueden ser hereditaria, donde la agregación es incrementada por una mutación puntual de las proteínas, o no hereditaria, en donde factores del microambiente determinan la conversión estructural proteica con su secuencia nativa en una conformación patológica (2). En este trabajo estudiamos distintos eventos biofísicos y bioquímicos que puedan inducir amiloidosis hereditarias y no hereditarias por la apolipoproteína A-I humana. Se construyeron dos mutantes puntuales asociados a amiloidosis severa en pacientes (Gly26Arg y Lys107-0) y su plegamiento y procesamiento bioquímico se comparó con la proteína Wild type. De manera interesante, la primera variante no demuestra alteraciones drásticas en su estructura, medido por diferentes técnicas espectroscópicas y de microscopía que justifiquen una agregación incrementada. En cambio, Lys107-0 muestra una estructura más inestable y sensible a agregarse. Nuestros resultados sugieren una participación clave y multifactorial del microambiente celular que favorece un procesamiento pro-amiloidogénico de una proteína, en donde no necesariamente ocurran alteraciones drásticas estructurales, sino sutiles eventos que pueden modificar la interacción de la misma con su entorno y alterar su funcionalidad